糖尿病导致动脉粥样硬化的新机制，Nature子刊综述

糖尿病患者血脂管理中国专家共识指出，糖尿病患者或合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，即为超高危人群。

Nature 子刊上发表的一篇综述阐述了糖尿病导致ASCVD的新病理机制和相关的新治疗靶点。

来源：中国循环杂志

动脉粥样硬化是糖尿病患者心血管相关死亡的主要原因。糖尿病促进动脉粥样硬化形成的病理生物学机制。

糖尿病与促进动脉粥样硬化发展的细胞过程和途径有关，ASCVD仍然是糖尿病患者死亡率高于普通人群的主要原因。

目前，可用的抗动脉粥样硬化药物或策略侧重于控制促进疾病的危险因素，包括高血糖、高脂血症和高血压。

尽管可用的这些治疗方法减轻了传统心血管疾病危险因素，但仍然存在大量的残余风险，特别是在糖尿病患者中。

除了传统心血管疾病危险因素，高血糖伴随氧化应激和炎症在糖尿病背景下加速动脉粥样硬化发展中起着重要作用。

目前研究已经明确了糖尿病相关动脉粥样硬化的几种病理生物学机制，包括与湍流血流、炎症和氧化应激相关的血管细胞的转录组学和表观遗传变化。

湍流血流

湍流血流使动脉树的分支、弯曲和分叉处的内皮细胞对包括高胆固醇血症和高血糖在内的系统性危险因素做出明显反应。

糖尿病患者和非糖尿病患者的动脉粥样硬化斑块发生阶段相似。然而，在糖尿病的情况下，动脉粥样硬化明显加速。

导致动脉粥样硬化斑块形成的常见过程包括内皮功能障碍、内皮-间质转化（EndMT）、单核细胞跨内皮迁移和分化为巨噬细胞、泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞增殖和向斑块纤维帽迁移。

图1 糖尿病患者动脉粥样硬化的进展机制

在湍流、低剪切应力和振荡血流部位的内皮细胞重编码可诱导内皮炎症和功能障碍、氧化应激和EndMT。这些促动脉粥样硬化途径在糖尿病中加速，由高血糖促炎症环境驱动。

降血糖的钠-葡萄糖共转运蛋白2 （SGLT2）抑制剂（如恩格列净）的心血管保护作用并不完全归因于改善的血糖控制，有研究发现，恩格列净对2型糖尿病患者血液黏度和壁剪切应力的增加有直接影响。此外，与以肠促胰岛素为基础的治疗相比，恩格列净治疗后早期内膜-中膜厚度明显降低。

氧化应激

氧化应激在糖尿病相关的动脉粥样硬化中起关键作用。在内皮细胞中，暴露于高葡萄糖水平会导致线粒体活性氧（ROS）形成增加。

与代谢综合征相关的一系列危险因素，包括胰岛素抵抗和脂肪酸氧化增加，也可能导致线粒体和其他来源的ROS产生增加，从而导致糖尿病相关动脉粥样硬化的发生。

糖尿病环境以高血糖水平、有毒葡萄糖衍生代谢物、全身和局部晚期糖化终产物（AGE）水平升高、AGE受体、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和生长因子激活为特征，与NOX酶过量产生ROS密切相关。

特别是，NOX1在糖尿病相关动脉粥样硬化中起关键作用。更有前途的方法似乎是直接抑制最重要的活性氧来源——NOX酶。

不稳定斑块

糖尿病不仅与动脉粥样硬化斑块面积增加有关，而且与不稳定动脉粥样硬化斑块形成有关。

临床上，与无糖尿病的ASCVD患者相比，ASCVD合并糖尿病患者的临床事件发生率更高，如心肌梗死或脑卒中。

动物研究发现，在糖尿病条件下，小鼠表现出斑块不稳定性增加，其特征是更大的坏死核，巨噬细胞浸润增加，斑块内出血，纤维帽与斑块大小之比降低，胶原形成增加，NOX4表达减少。而使用SGLT2抑制剂dapagliflozin治疗后，这些变化减弱了。

临床研究证实了SGLT2抑制剂的血管保护和抗动脉粥样硬化作用。

糖尿病易损动脉粥样硬化斑块形成的其他机制也有报道。有研究发现，炎性体活化似乎也起着重要作用。

表观遗传机制

基因转录受多种途径调控，包括表观遗传机制。在对环境刺激的反应中，基因调控区域表观遗传状态的变化可以改变其表达。基因表达异常可导致组织损伤，并促进疾病的发生和发展，如动脉粥样硬化。

染色质结构由参与表观遗传过程的酶维持，即DNA甲基化，组蛋白修饰和非编码RNA调控途径。这些酶和表观遗传机制在心血管疾病（包括糖尿病相关心血管疾病）中发挥着重要作用。

DNA甲基化与炎症、内皮功能障碍、泡沫细胞形成和血管平滑肌细胞增殖有关，因此表明DNA甲基化与动脉粥样硬化发展之间存在关联。然而，关于DNA甲基化在糖尿病诱导的动脉粥样硬化中的作用的信息很少。一项DNA甲基化分析研究表明，包括VEGFB、PLGF、PLCB1和FATP4在内的多个基因的低甲基化与糖尿病患者的心血管疾病有关。

极少数的临床前研究显示DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂具有良好的动脉粥样硬化保护作用，但这些抑制剂尚未在ASCVD的临床试验中进行研究。

组蛋白乙酰化和甲基化是研究最多的组蛋白翻译后修饰。乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基转移酶和去甲基化酶的特异性抑制剂已经被开发出来，其中许多抑制剂已经在动脉粥样硬化性心血管疾病的临床前研究中进行了研究，积极的结果表明潜在的应用价值，但这些策略尚未进入临床研发阶段。

在ASCVD和2型糖尿病患者中，与没有糖尿病的ASCVD患者相比，外周血单个核细胞的表观基因组全组蛋白乙酰化发生了改变。

一项研究中，糖尿病患者主动脉弓标本中动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞显示HDAC3水平高于非糖尿病动脉粥样硬化患者。斑块巨噬细胞中HDAC3水平与血浆LDL、甘油三酯和HDL水平相关。需要进一步的遗传和药理学研究来研究HDAC3在糖尿病相关动脉粥样硬化中的细胞特异性作用。

靶向治疗

表观遗传变化与血管细胞的激活和损伤以及EndMT有关。这些变化原则上是可逆的，代表了与表观遗传途径相关的药物靶点，从而为这些患者提供了新的治疗途径，如靶向剪切应力、EndMT、氧化应激和炎症，如靶向治疗及表观遗传药物、NOX抑制剂。目前的趋势是开发细胞特异性药物递送策略，例如，使用纳米颗粒特异性靶向血管壁中正在发生表型变化的损伤或活化细胞，从而避免全身不良反应。