作者:宠物医师网编委会
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利尿剂是治疗伴有心源性肺水肿、胸腔积液、腹水或这些临床症状组合的动物充血性心力衰竭(CHF)的基石。
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一、前言
在犬和猫中治疗CHF所使用的利尿剂分为三类,它们的作用强度和机制各不相同:
袢利尿剂:作用最强,具有高效价,能够以剂量依赖的方式给药,用于治疗从轻度至危及生命的CHF;可口服或经肠道外给药。
噻嗪类利尿剂:轻度至中度效力;通常在动物患有严重难治性CHF时与其他袢利尿剂(如呋塞米)联合使用。
保钾利尿剂(如螺内酯):传统上,仅用于右心衰竭或继发于使用其他利尿剂而出现低钾血症的动物,或对其他药物产生耐药性的动物;现在最常见的用途基于其具有抗纤维化(心脏保护作用)作用,与心肌醛固酮阻断有关。
所有袢利尿剂和噻嗪类利尿剂都具有相似的剂量依赖性不良反应特征,包括电解质和酸碱平衡紊乱、脱水以及肾前性和肾性氮质血症。当利尿剂与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)或其他潜在肾毒性药物联合使用时,氮质血症的相对风险增加。利尿剂还可能增加洋地黄毒苷中毒的风险。此外,长期治疗还可能导致利尿剂耐药性。
最常见的电解质和酸碱平衡异常包括低钾血症、低钠血症、低镁血症和代谢性碱中毒。这些效应在使用多种利尿剂、同时出现厌食或食欲下降以及使用高剂量时会加剧。通常,潜在的不良反应在猫中比在犬中更为严重。
利尿剂治疗的效果受多种因素影响,包括:
药物效力
给药剂量
药物持续作用时间
给药途径
肾血流量
肾小球滤过率
肾单位功能
血浆浓度取决于给药途径(例如,IV 给药会产生比PO给药更高的浓度)和剂量。作用持续时间也将决定在一定时间内产生的总利尿效果。
患有CHF的动物可能对呋塞米产生耐药性,原因是肾血流量减少或钠水潴留的激素刺激减少,导致药物向肾单位的输送减少。因此,增加肾血流量或血浆浓度可能有助于改善利尿剂耐药性。当的剂量超过 8-10 mg/kg, q 24 h (犬)和约 6 mg/kg, q 24 h (猫) 时,应考虑呋塞米耐药性。
二、呋塞米
呋塞米是一种袢利尿剂,也是治疗犬、猫、牛和马充血性心力衰竭(CHF)最常用的利尿剂。
2.1 剂型与给药途径
呋塞米有口服制剂(片剂、混悬液)与注射剂型。针对猫科动物,相较于市售含酒精的1%糖浆制剂,采用片剂临时配制的液体制剂具有更好的耐受性。
2.2 作用机制
作为袢利尿剂代表药物,呋塞米通过抑制亨氏管升支粗段对钠、钾、氯离子的重吸收,从而导致肾小管对钠离子及水分的重吸收受到抑制。
2.3 药代动力学特征
蛋白结合率:86%-91%
组织分布:肾脏药物浓度可达血浆浓度的5倍
代谢途径:犬类约1%-14%经葡萄糖醛酸化代谢(非肝脏代谢)
排泄方式:犬类约45%经胆汁排泄,55%经肾排泄
2.4 剂量
犬类2.5 mg/kg可达最大排钠效应(对应血药浓度0.8 μg/mL)。需注意,肾功能受损或心衰动物因肾血流量下降,需提高给药剂量(静脉或高剂量口服)才能达到与健康犬相同的利尿效果。
猫比狗对呋塞米更敏感。临床上,猫通常每 12-24 小时需要不超过 1-2 mg/kg,PO 来长期治疗肺水肿。然而,由于肾血流量减少,患有严重心力衰竭的猫可能需要更高的剂量。
2.5 呋塞米在动物体内的药物相互作用与毒性
独立用药时,犬静脉给药剂量>20 mg/kg可致听力损伤,50-100 mg/kg可引发严重耳毒性
与氨基糖苷类联用可协同增强耳毒性与肾毒性
2.6 呋塞米在动物中的临床应用
(一)心源性肺水肿急救
犬科动物
• 给药途径:静注/肌注/皮下
• 初始剂量:2-4 mg/kg,每1-6小时重复
• 剂量调整:随症状缓解逐步延长给药间隔至每4-8小时
• 替代方案:持续静脉输注(CRI) 0.25-1 mg/kg/h
猫科动物
• 给药途径:静注/肌注/皮下
• 初始剂量:0.5-2 mg/kg,每1-8小时重复
• 剂量调整:从每2小时逐步延长至每6-8小时
• 替代方案:CRI 0.25-0.6 mg/kg/h。
随着临床症状消退,用于治疗危及生命的肺水肿的推注给药和 CRI 在 12-24 小时内逐渐减量。
(二)CHF管理
犬类标准方案
• 起始剂量:2 mg/kg 口服 q12h
• 调整范围:1-5 mg/kg q8-12h
猫类标准方案
• 起始剂量:1 mg/kg 口服 q24h
• 调整范围:1-2 mg/kg q12-24h(日极量4-6 mg/kg)
(三)马属动物特殊用药
• 急性期:1 mg/kg 静注/肌注(按需)
• 负荷剂量方案:首剂0.12 mg/kg静注,续以0.12 mg/kg/h CRI(前8小时利尿效果显著)
• 长期管理:建议肌注给药(口服生物利用度低)
2.7 制剂管理与配伍禁忌
储存规范
• 温度:15-30℃避光保存
• 变质识别:注射剂变黄即失效,片剂变色禁用
配伍禁忌
• 可配伍溶液:生理盐水、乳酸林格氏液
• 禁忌配伍:强酸性溶液(维生素C、四环素类、肾上腺素类);局麻药(利多卡因);生物碱类、抗组胺药、吗啡制剂
三、托拉塞米
托拉塞米(Torsemide;torasemide)是一种吡啶磺酰脲类袢利尿剂。在犬中,托拉塞米在剂量<0.2 mg/kg,每24小时一次时,其效力约为呋塞米的10倍。在剂量>0.4 mg/kg,每24小时一次时,其效力可能高达呋塞米的20倍。
3.1 剂型与给药途径
托拉塞米有口服(片剂)和注射制剂,注射制剂很少用于兽医临床。
托拉塞米的作用机制与呋塞米相同,通过与Na-K-Cl协同转运蛋白2型相互作用,抑制髓袢升支中Na+/Cl-重吸收。较呋塞米显著减少钾排泄(比例20:1)。在犬中,托拉塞米已被证明可增加血浆醛固酮浓度。
3.2 药代动力学特征
• 蛋白结合率:98%-99%(极高)
• 吸收特性:快速完全吸收(生物利用度98%)
• 代谢途径:肝细胞色素P450系统
• 消除半衰期:约6小时
• 排泄方式:62%以原型经肾排泄
• 犬类:2小时达峰,持续12小时
• 猫科:4小时达峰,持续12小时
3.3 托拉塞米在动物中的药物相互作用与毒性
托拉塞米的药物相互作用与其他利尿剂相似。不应用于严重肝功能不全或对磺酰脲类已知过敏的患者。当与其他潜在肾毒性药物联合使用时,应慎重考虑。托拉塞米的半数致死量(LD50)大于2 g/kg。
3.4 托拉塞米在动物中的临床应用
托拉塞米用于治疗犬和猫的心源性肺水肿。当遇到或怀疑呋塞米耐药时,最常使用托拉塞米。
当作为治疗犬类CHF的初始袢利尿剂时,起始剂量为0.13-0.25 mg/kg PO q24h,用于轻度肺水肿。对于需要稳定病情的严重肺水肿犬,初始时可能需要更高剂量(0.26-0.4 mg/kg PO q24h),然后可减至最小有效维持剂量,通常0.13-0.25 mg/kg q24h。
由于托拉塞米的排泄速度较慢,因此其作用持续时间比呋塞米长,对难治性CHF具有更好控制效果。在猫中,当遇到耐药(需要>6 mg/kg,q24h)时,通常使用托拉塞米替代呋塞米。
在开始使用托拉塞米治疗或增加剂量后约1周内,应重新评估猫和犬的肾功能和电解质水平。
(一)适应症与剂量方案
主要适应症: 心源性肺水肿(犬猫)
• 呋塞米耐药病例(犬呋塞米用量>6 mg/kg/24h时考虑替换)
• 难治性CHF(常与呋塞米联用或替代)
犬类给药方案:
• 轻度肺水肿:0.13-0.25 mg/kg PO q24h
• 重症初始治疗:0.26-0.4 mg/kg PO q24h
• 维持剂量:最低有效量(通常0.13-0.25 mg/kg q24h)
猫科应用:
• 主要用于呋塞米耐药病例
• 需密切监测肾功能与电解质
由于托拉塞米的排泄速度较慢,因此其作用持续时间比呋塞米长,对难治性CHF具有更好控制效果。在猫中,当遇到耐药(需要>6 mg/kg,q24h)时,通常使 用托拉塞米替代呋塞米。
四、噻嗪类利尿剂
托拉塞米(Torsemide;torasemide)是一种吡啶磺酰脲类袢利尿剂。在犬
噻嗪类利尿剂主要通过抑制远曲小管钠-氯通透性而发挥作用。它们促进该部位的钾丢失,并导致尿液中钠浓度大幅增加,但尿液量仅轻度至中度增加。肾血流量低下时失效(不适用于严重心衰单药治疗)。
4.1剂型与给药途径
口服片剂,噻嗪类药物经口服给药后易于吸收。作用在2小时内显现,4小时时达到峰值,并持续12小时。
4.2 动物中噻嗪类利尿剂的药物相互作用与毒性
噻嗪类药物的交互影响:增效药物(地高辛、袢利尿剂、维生素D、部分麻醉剂);减效药物(抗凝剂、胰岛素);特殊影响(延长奎尼丁半衰期)。
噻嗪类利尿剂最常见的不良反应是电解质紊乱。噻嗪类利尿剂会导致钾流失,当与袢利尿剂联合使用时,会增加氮质血症和低钾血症等不良反应的风险。还可能增加钙的重吸收,从而导致高钙血症。
当将噻嗪类药物添加到包含高剂量呋塞米的慢性充血性心力衰竭(CHF)治疗方案中时,呋塞米日剂量下调25%-50%,氢氯噻嗪起始剂量:2 mg/kg PO q12h(下限剂量),可以最小化包括肾衰竭在内的不良反应。
4.3 动物中噻嗪类利尿剂的临床应用
噻嗪类利尿剂主要给那些已对呋塞米产生抗药性的犬使用,在犬中通常被称为补救利尿剂。
犬类给药方案:
• 单药治疗:2-4 mg/kg PO q12h
• 联合治疗:2 mg/kg PO q12h(联合呋塞米时)
猫科应用:
• 单药剂量:0.5-2 mg/kg PO q12-24h
• 使用限制:慎用于肾功能不全病例
五、保钾利尿剂
保钾利尿剂通过抑制醛固酮对远端肾小管细胞的作用或阻断远端肾小管后段和集合管中的钠重吸收而发挥作用,与呋塞米相比,其利尿作用较为温和。
螺内酯的结构与醛固酮相似,能与远端肾小管中的醛固酮结合位点竞争性结合。由于其醛固酮拮抗作用,螺内酯也被认为是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的抑制剂,因此是一种神经内分泌调节剂。螺内酯是兽医临床上最常用的保钾利尿剂,但更多情况下因其抗纤维化(心脏保护作用)而用于患有心脏病和充血性心力衰竭的猫和狗。
5.1 剂型与给药途径
螺内酯有片剂形式口服,高度结合蛋白,由肝脏代谢,经肾脏排泄。利尿高峰出现在给药后或晚至2-3天。
5.2 动物中保钾利尿剂的药物相互作用与毒性
保钾利尿剂潜在的毒性作用包括高钾血症,(联用ACEI时风险倍增)。在猫中已有面部皮肤糜烂的报道,但可能高估了其发生频率。
5.3 动物中保钾利尿剂的临床应用
在患有充血性心力衰竭(CHF)的犬中,特别是那些因右心衰竭而并发腹水的犬,血浆醛固酮浓度可能升高,保钾利尿剂的作用可能会增强。然而,当单独使用时,保钾利尿剂是弱利尿剂,因此绝不应作为心力衰竭动物的唯一治疗药物。当保钾利尿剂与其他利尿剂(如呋塞米)联合使用时,钾流失减少,这可能有益。
螺内酯给药方案:
• 利尿目的:2-4 mg/kg PO q24h
• RAAS抑制:0.5-1 mg/kg PO q12h
• CHF联合治疗:1-2 mg/kg PO q12h 或 2 mg/kg q24h
猫科应用:
• 标准剂量:1-2 mg/kg PO q12-24h
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文章来源|MSD
翻译编辑|张秋雁
审 核|郭羽丽