高尿酸血症是一种常见的代谢性疾病，由嘌呤代谢紊乱或（和）尿酸排泄减少引起，其发病率逐年增加。
众所周知，高尿酸血症危害众多，它会直接增加痛风发作风险，并与慢性肾病、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中等代谢性疾病密切相关。
高尿酸血症的危害
目前，临床上常用的降尿酸药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂，又称为抑制尿酸生成药（别嘌醇、非布司他）和促进尿酸排泄药（苯溴马隆、丙磺舒）。然而，这些已上市的药物在使用中存在一些潜在安全性问题。别嘌醇可诱发严重的皮肤不良反应，包括从轻微的皮肤过敏到综合征、中毒性表皮坏死松懈等，研究表明这种不良反应与HLA-B*5801基因有关。非布司他可能增加患者的心血管死亡风险，已被美国FDA黑框警示。苯溴马隆可能导致严重肝损伤而未被美国FDA批准上市，而且陆续从欧洲国家退市。丙磺舒在用药初期会增加肾脏尿酸含量，增加肾结石风险。
由此可见，从疗效提升和安全性改善方面来看，研发治疗高尿酸血症、痛风药物仍具有巨大的市场潜力。
2024年12月10日从国家药品监督管理局网站获悉，多替诺雷已获得NMPA的批准，其适应症为痛风伴高尿酸血症。它是继非布司他2018年国内上市以来的首款治疗高尿酸血症、痛风新药，是痛风患者的福音。目前MNPA尚未发布多替诺雷片药品说明书。
尿酸盐代谢过程包括尿酸盐生物合成、肾脏中尿酸盐重吸收以及肾脏和肠道尿酸盐排泄。人体内约60%~70%的尿酸经肾脏排泄，尿酸经肾小球过滤后，约90%在近端小管被重吸收，尿酸盐的重吸收和排泄依赖于多种不同功能的转运蛋白介导，其中，URAT1是最重要的尿酸盐转运蛋白，负责约90%的尿酸盐重吸收。分布于肾近端小管细胞基底侧膜的OAT1、OAT3可将尿酸盐从肾间质毛细血管转运到肾近端小管上皮细胞内；分布于肾近端小细胞刷状缘膜的ABCG2、NPT1/4等转运蛋白将肾近端小管上皮细胞内的尿酸盐转运到官腔，进而促进尿酸盐排泄。此外，ABCG2作为一种高容量尿酸盐外排蛋白，可介导肠道相关的肾外尿酸盐排泄。
多替诺雷是一种新型、高选择性尿酸盐转运体（URAT1）抑制剂。多替诺雷通过高选择性抑制URAT1减少尿酸盐在肾脏的重吸收，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血尿酸水平；此外，多替诺雷不影响尿酸排泄转运蛋白ABCG2、OAT1和OAT3的功能，不影响肾脏和肠道相关的肾外尿酸盐排泄，具有更高的降血尿酸效率。
药理作用机制
与非选择性URAT1抑制剂（非布司他、苯溴马隆）相比，多替诺雷对URAT1的抑制活性和选择性更高，不影响尿酸排泄因子ABCG2、OAT1、OAT3的功能，对肾脏和肠道尿酸盐排泄功能影响小；通过改进苯溴马隆分子骨架，降低肝毒性。
临床试验结果：在日本开展的Ⅲ期试验结果显示，使用58周多替诺雷对肝肾功能无明显影响且多替诺雷4mg血尿酸达标率100%，在轻中度肾功能不全患者中无需调整剂量，提示长期使用2~4mg多替诺雷能够有效降低血尿酸且相对安全。
而在中国的Ⅲ期临床试验结果显示，使用4mg多替诺雷治疗24周后，血尿酸水平降至≤6mg/dL的患者比例达到了73.6%，显著优于接受40mg非布司他治疗的38.1%，基于上述临床研究多替诺雷获MNPA批准上市。
作者：河源市人民医院 徐平
