VOL 3404
今天是第18个国际罕见病日（Rare Disease Day），今年的主题为“More than you can imagine”（不止罕见）。
根据《中国罕见病定义研究报告2021》，我国将新生儿发病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人数小于14万的疾病划入罕见病。
自闭症曾经也是这个行列中的一员。1943年美国精神病学家里奥·肯纳首次系统描述自闭症时，就认为它是“一种极为罕见的疾病”。
美国精神病学会2013年出版《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5），并提出自闭症谱系障碍（ASD）的概念后，自闭症的发生率呈大幅上升趋势。2023年美国统计显示8岁以下儿童的发生率已达1/36，成为典型的“常见病”。
从1940年代的“罕见病例”到如今的高发状况，这一转变背后隐藏着怎样的机制？为什么说罕见病的研究中，可能藏着治愈自闭症的密码？
注：在中文语境下，“症”和“病”都指一种疾病状态，但现代语境中，自闭症更多被视为一种神经发育状况而非传统疾病，本文主要从发生率和背后原因的角度进行分析，并非直接把自闭症当成一种“病”。
整理 | Grok
编辑 | Jarvis
自闭症从罕见到流行：发生了什么？
自闭症的发生率高企，是最近20年左右才发生的事情。
1943年，肯纳基于11名儿童病例，将自闭症定义为一种以“极端自我封闭”“语言异常”和“刻板行为”为特征的精神病理状态时，他认为这是一种极为罕见的疾病，但缺乏具体的流行病学调查支持。
英国学者维克多·洛特尔（Victor Lotter）1966年发表了基于英格兰米德尔塞克斯郡的8-10岁儿童测算的患病率，为4.1/10000，强化了自闭症的“罕见”印象。
而在我国，1980年代南京脑科医院陶国泰先生等人发布的初步调查显示患病率约为3/10000，也基本属于“罕见”范畴。
自闭症从“罕见”转向“常见”，首先与诊断标准的变迁密不可分。这一过程经历了几个关键阶段：
1
DSM-I（1952）和DSM-II（1968）
美国精神病学会的《精神障碍诊断与统计手册》早期版本未单独列出自闭症，常将其归入“儿童精神分裂症”或“情感障碍”。诊断标准模糊，重度症状（如完全沉默或严重刻板行为）才能确诊，导致病例识别率极低，患病率维持在4-5/10,000。
2
DSM-III（1980）
自闭症首次被独立定义为“婴儿自闭症”，需满足三项标准：社交互动障碍、语言发育异常、刻板行为，且需在30个月前发病。这一版本显著提高了诊断特异性，但仍仅限重症，患病率未明显提升，仍为4-5/10,000。
3
DSM-III-R（1987）
修订版放宽了年龄限制，引入更详细的症状清单（如“缺乏眼神接触”“重复性兴趣”），使轻症病例开始被识别。同期，英国流行病学家洛娜·温（Lorna Wing）提出“自闭症连续体”概念，强调症状的连续性，为后续扩容奠定理论基础。患病率逐步升至10/10,000。
4
DSM-IV（1994）和DSM-IV-TR（2000）
自闭症被纳入“广泛性发育障碍”（PDD），新增亚型如阿斯伯格综合征、未特定广泛性发育障碍（PDD-NOS）。这一扩展显著增加了诊断范围，轻度社交困难或语言延迟的孩子也能确诊。1990年代末，美国患病率升至20-40/10,000，2000年CDC报告为1/150。
5
DSM-5（2013）
自闭症被整合为“自闭症谱系障碍”（ASD），取消亚型，采用二维标准：社交沟通障碍和狭隘兴趣重复行为，强调严重程度分级。这一变革将更多边缘症状纳入，患病率跃升至1%-2%。2020年，美国数据达1/36。
在我国，诊断标准的国际化同步推进。1980年代，受限于资源和认知，自闭症诊断多依赖临床经验；1990年代后，DSM-IV引入国内，城市地区患病率开始提升；2013年以后，DSM-5的应用和筛查的普及，使患病率逐渐达到0.7%-1%。
其次是技术和社会的进步。1980年代以前，自闭症诊断依赖主观观察，缺乏标准化工具。1990年代以后，ADOS（自闭症诊断观察量表）和ADI-R（自闭症诊断访谈修订版）的应用，显著提升了识别精度和一致性：ADOS通过结构化游戏评估社交行为，ADI-R则通过家长访谈追溯发育史，二者结合使轻症病例不再被漏诊。
而我国自国家卫健委2022年发布《0～6岁儿童孤独症筛查干预服务规范》后，筛查项目的扩展，也进一步放大了这一效应。
再次是社会认知的转变。1970年代，自闭症常与智力障碍混淆，甚至被误解为“育儿失败” 。1990年代后，欧美自闭症意识运动兴起，家长开始主动寻求评估。中国的情况类似，2000年后，媒体报道和公益组织普及了自闭症知识，诊断需求激增。
上述三个原因，可能使更多的“存量”自闭症人士被识别出来，导致发生率上升。
除此之外，近20年的真实发病率是否也相比过去发生了增加呢？目前尚未有明确的结论，但确定了一些导致自闭症的风险因素，主要还是环境和遗传。
环境因素：孕期暴露于空气污染（如PM2.5）或化学物质（如邻苯二甲酸酯）可能增加风险。2020年一项荟萃分析显示，PM2.5暴露与自闭症风险呈正相关，但因果性未确立。
遗传因素：高龄父母的后代自闭症风险更高。全外显子测序表明，新发（d突变与年龄相关，尤其父亲年龄超过40岁时风险显著 。全球生育年龄推迟可能推高发病率。
另外，基因技术的进步揭示了更多自闭症相关变异，但这更多是“发现”而非“增加”。因此，多数学者认为，当前患病率激增主要源于“发现率”提升，而非“发病率”剧增。
自闭症曾经很罕见，但在诊断和社会因素的推动下，现在确实已比较常见。
自闭症与罕见病的交集
虽然自闭症不再罕见，但过去被诊断为自闭症的人群中，确实有一部分人是罕见病患者。随着诊断标准和基因检测技术的发展，这部分曾经的“自闭症”，现在已经是明确的“罕见病”。
目前，至少有以下10种罕见病表现出自闭症特征，但已从ASD的范畴中移除：
这些疾病的患病率均低于1/10000，符合罕见病定义，且常伴有社交困难或重复行为。例如，脆性X综合征患者中约30%-50%符合ASD标准，菲兰-麦克德米德综合征因SHANK3突变与自闭症高度相关。
这些罕见病脱离ASD变成了独立诊断？主要有以下几个原因：
01
病因的明确性与复杂性：
自闭症的病因高度异质，涉及数百个基因和环境因素，至今未完全破解 ; 罕见病则由单一基因突变驱动（如FMR1、MECP2），病因明确。这种“多源性vs单源性”是分类的基础。
02
症状的独特性与广度：
自闭症以社交沟通障碍和重复行为为核心，未涵盖罕见病的其他特征。例如，雷特综合征的运动退化、蒂莫西综合征的心脏缺陷、普拉德-威利综合征的过度进食，超出ASD定义。
03
诊断体系的独立性：
ICD-11和DSM-5将罕见病定义为独立疾病，即使患者符合ASD标准，也优先以基因病诊断。
04
干预路径的差异：
ASD治疗聚焦行为干预（如ABA疗法），罕见病则需针对特异症状（如雷特综合征的癫痫管理），临床需求的差异支持了分类独立性。
同时，自闭症是一个行为导向的“谱系”，包容性强；罕见病则是基因导向的“特例”，特异性高。表型相似只是表象，深层机制和干预需求决定了分界。
自闭症与罕见病的遗传交集是研究的热点。两者之间的关联，是近年来自闭症发生机制和探索潜在治疗手段的“主战场”。
自闭症遗传度高达70%-90%，涉及突变基因超过1000个，其中SHANK3、CACNA1C等与罕见病重合。例如，SHANK3突变在自闭症人群中的检出率约为1%-2%，而在菲兰-麦克德米德综合征中几乎100%。这提示罕见病可能是自闭症遗传异质性的子集。
研究还发现，自闭症中的新发突变常与神经发育关键通路（如突触形成）相关，罕见病则放大这些通路的特定效应。例如，脆性X综合征的FMR1突变影响突触可塑性，与自闭症的神经机制部分重合。
这种“局部vs整体”的遗传关系，可能是解决自闭症发生机制和找到治疗办法的的关键所在。
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罕见病或成为自闭症治疗的关键
自闭症与前述表现出自闭特质的罕见病之间，
自闭症与罕见病的交集推动了诊断技术的革新。全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）能精准识别罕见突变，区分自闭症与类似疾病。例如，兰道-克莱夫纳综合征的语言退化可能被误诊为自闭症，但脑电图和基因检测可明确其病因，并对症治疗。
同时，罕见病研究为自闭症带来了新方向：
基因疗法：雷特综合征的MECP2激活已在小鼠模型中改善运动和认知功能，若推广至人类，有可能缓解雷特综合征的部分自闭症症状。。
CRISPR编辑：针对FMR1（脆性X综合征）或SHANK3（菲兰-麦克德米德综合征）的修复已在细胞实验中成功，预计2030年前进入临床试验 。
药物开发：基于罕见病的分子靶点（如mTOR通路），自闭症相关药物（如雷帕霉素类似物）正在测试，可能改善社交行为。
自闭症与罕见病的协同研究还揭示了共享机制。例如，史密斯-马根尼斯综合征的睡眠障碍放大自闭症的感官问题，提示神经环路的重叠，这种“以小见大”的策略有望加速治疗突破。
另外，自闭症的高患病率和高关注度，与罕见病的低关注度形成鲜明对比，但两者可共享资源，带来对罕见病人士的关注。比如2024年苏州的自闭症筛查计划，不仅提升了自闭症诊断率，还发现了一些罕见病病例。
同时，因为自闭症与罕见病研究合作的趋势日益明显。比如2023年，国际自闭症基因组计划（Autism Genome Project）与罕见病联盟（Rare Disease Consortium）启动联合项目，旨在整合基因数据，探索共享通路。
这一趋势将加速自闭症的发生机制解码和治疗方案的开发，尤其是类似SHANK3这种既在自闭症人士中发现，也是导致罕见病直接原因的基因，有望成为最先有治疗方法的自闭症类型。
参考资料：
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