T2DM遇上CKD怎么办？新型降糖药物有妙招

*仅供医学专业人士阅读参考

当T2DM遭遇CKD，病情相互掣肘，治疗困境凸显。司美格鲁肽FLOW研究登场，能否为这些患者带来更多治疗选择？

慢性肾脏病（CKD）在2型糖尿病（T2DM）患者中具有较高的患病率[1]，两者并存时，病情往往相互影响、进展加速。高血糖状态会加重肾脏的代谢负担，导致肾小球滤过率下降、蛋白尿增加等肾脏损伤；而肾功能的减退又会影响降糖药物的代谢与排泄，增加低血糖风险，同时使得血糖控制难度进一步加大。近年来新型降糖药层出迭见，因独特作用机制，为T2DM合并CKD的综合管理带来曙光。

糖尿病患者苦慢性肾脏病久矣

根据国外研究报道，约20%～40%的T2DM患者可发生CKD[2]。T2DM合并CKD早期起病多隐匿，以微量白蛋白尿为主要特征，一旦微量蛋白尿进展至大量蛋白尿，肾功能逐渐恶化，最终可导致终末期肾脏病（ESRD）[3]。CKD已经超越原发性肾小球疾病，成为全球引起ESRD的第一大病因[4]。

而我国糖尿病登记报告结果显示，我国每年由CKD引起的新增尿毒症患者数目达99万，每例尿毒症患者接受透析治疗每年花费约10万元，如果新增的患者均接受透析治疗，未来5年内由CKD引起的新增尿毒症患者医疗花费将达1.48亿元[5]。因此，探寻并实施更为优质、高效的治疗方案，对于减轻T2DM合并CKD患者的痛苦，缓解国家的医疗经济压力和社会负担，已然刻不容缓。

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）因其在降低血糖、减轻体重以及保护心脏和肾脏方面的潜在益处而受到广泛关注。有研究揭示其可通过改善肾脏血流动力学及抗炎作用等，降低尿白蛋白的排泄率，改善肾小球滤过率[6]，且基于在其他短期或长期临床结局中观察到司美格鲁肽可以改善白蛋白尿和延缓肾功能恶化的效果[7,8]，为T2DM合并CKD的防治提供了新的思路。

司美格鲁肽 FLOW 研究中的关键发现与突破

为了评估GLP-1RA在肾脏病患者的作用，研究者设计并开展了FLOW试验，这是首个评估使用GLP-1RA周制剂对于T2DM合并CKD患者肾脏和心血管结局及死亡率影响的临床试验（肾脏结局为主要研究终点）[9]。

FLOW研究是一项多中心、国际、随机、双盲、平行组、安慰剂对照和事件驱动Ⅲb期肾脏结局试验。一共在全球28个国家387个医疗中心开展，同时我国也有4家医疗中心参与了该研究。一共纳入3533例T2DM伴CKD成人患者，按照1∶1比例随机分组，其中1767例接受每周一次1.0mg司美格鲁肽+CKD标准治疗，1766例接受安慰剂+CKD标准治疗[8]。CKD标准治疗是使用说明书或最大可耐受剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂维持治疗。

基线平均年龄66.6岁，69.7%为男性，平均糖化血红蛋白（HbA1c）7.8%，糖尿病病程≥15年患者占56.8%，平均估算肾小球滤过率（eGFR）为47.0mL/min/1.73m2，中位尿白蛋白/肌酐比率（UACR）为567.6mg/g，15.6%的受试者使用钠-葡萄糖共转运蛋白2-抑制剂（SGLT-2i），中位随访时间约3.4年（图1）。

评价在标准治疗基础上使用每周一次1.0mg司美格鲁肽与安慰剂相比对肾脏复合结局［较基线eGFR持续降低≥50%、发生持续性eGFR＜15mL/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗（透析或肾移植）、肾性死亡或心血管疾病死亡］发生率的影响[8]。

图1 FLOW研究设计

主要终点为肾脏复合事件（eGFR持续降低≥50%、持续性eGFR<15mL/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗、因肾脏疾病或心血管疾病死亡）。安慰剂组发生410例（23.2%）主要终点事件，而司美格鲁肽注射液组发生331例（18.7%），相对风险降低24%（HR 0.76；95% CI：0.66～0.88，p=0.0003），主要终点达成，且主要终点风险降低由各组分共同驱动。主要终点的亚组分析显示，基线年龄、性别、体重指数（BMI）、病程、eGFR、UACR、心血管病史、合并用药等不影响司美格鲁肽注射液的肾脏获益（图2）。

图2 FLOW主要研究终点达成

确证性次要终点包括eGFR斜率（即从随机化到试验结束期间eGFR的年变化率）、主要心血管不良事件（MACE）及全因死亡。与安慰剂组相比，司美格鲁肽注射液组eGFR斜率显著更小，年变化率组间差异为1.16mL/min/1.73m2（p<0.001），表明 eGFR下降速度更慢；MACE风险显著降低18%（HR 0.82，95% CI：0.68～0.98，p=0.029）；全因死亡风险降低20%（HR 0.80，95% CI：0.67～0.95，p=0.01），确证性次要终点均达成。

FLOW研究从多个关键维度，全面且深入地证实了司美格鲁肽在合并CKD的T2DM患者治疗中的显著优势和潜在价值，为临床实践提供了坚实的循证医学依据。

总结

FLOW研究是一项具有里程碑意义的临床试验，既往GLP-1RA的肾脏获益证据主要来自心血管结局试验的次要终点，而FLOW研究作为肾脏结局试验首次证实了司美格鲁肽在伴CKD的T2DM人群中具有明确的肾脏获益，在标准治疗基础上，不仅降低肾脏复合事件的风险达24%，同时显著延缓eGFR下降速度[9]，为伴CKD的T2DM患者治疗提供了改善肾脏结局的新手段。

专家简介

杜婧教授

宁夏回族自治区人民医院内分泌科科主任
主任医师、硕士研究生导师
宁夏回族自治区人民医院住培基地内科专业基地教学主任内分泌科教学主任
北方民族大学及宁夏医科大学特聘教授
中国医师协会内分泌代谢分会全国委员
中国民族卫生协会内分泌代谢分会全国委员
Diabetes，Obesity and Metabolism《糖尿病、肥胖与代谢》中文版中国区编委
宁夏医师协会内分泌及代谢学分会主任委员
宁夏回族自治区内分泌专业医疗质量控制中心副主任委员
陕西省糖尿病足与创面学科联盟副理事长
宁夏医师协会营养医师专业委员会常委
宁夏医学会健康管理学分会第三届委员会委员
宁夏医学会内分泌学会委员
白求恩精神研究会血脂专委会委员
近年来，参与并主持自然科学基金、教改项目以及科技惠民项目10余项；多次获得先进工作者，自治区优秀共产党员及西北民院优秀授课教师荣誉称号，并多次在全区授课比赛中获⼀等奖，2017年获全国疑难病例比赛三等奖及自治区优秀论文三等奖，撰写核心论文20余篇