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糖尿病神经病变患者深陷DPNP痛苦，传统治疗乏力，疼痛管理能否迎来破局之光？
引文
糖尿病周围神经病理性疼痛（DPNP）作为糖尿病最常见的慢性并发症之一，长期以来困扰着糖尿病患者。这种以烧灼样、针刺样疼痛和感觉异常为特征的疾病，导致患者生活质量急剧下降，与抑郁、睡眠障碍风险增加密切相关[1-3]。而长期饱受DPNP折磨的患者，亟需有效的疼痛缓解方案。
糖尿病“黑匣子”中隐匿的疼痛危机
糖尿病神经病变最常见的类型为远端对称性多发性神经病变（DSPN），约占糖尿病神经病变的75%[4]。我国最新一项基于大陆2型糖尿病（T2DM）人群的横断面研究发现，DSPN患病率高达67.6%[5]，而在这些患者中发生DPNP的比例高达57.2%[6]。
最令DPNP患者叫苦不迭的莫过于疼痛，这些疼痛常常从肢体远端起病，对称分布，呈烧灼样、电击样或针刺样疼痛，夜间为著，并伴有异常痛觉和痛觉过敏。
同时，研究证实，疼痛会严重降低DPNP患者生活质量，出现睡眠不佳、焦虑、抑郁的症状[1]。疼痛还会导致DPNP患者日常活动受限、社会功能下降，长此以往，形成恶性循环，进一步加剧代谢紊乱[2]。一项纳入151名DPNP患者的研究中指出，96.79%患者表现出睡眠障碍[7]。因此，临床需重视DPNP的早期识别，并及时干预，改善患者生活质量。
“解锁”DPNP诊断
DPNP患者的病情复杂。有研究发现25%的DPNP患者出现疼痛症状但没有神经病变的证据[8]，而20%的周围神经性疼痛患者没有神经系统症状[9]。基于此，对于DPNP患者而言，准确的诊断就显得尤为关键。
《糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识》[10]，针对这一难题给出了明确的解决办法。共识中明确了DPNP的诊断标准[10]：
（1）有糖尿病或处于糖尿病前期：通过检测空腹血糖、糖耐量试验、糖化血红蛋白明确。
（2）存在周围神经病变：临床表现、神经系统查体及神经电生理检查证实存在周围神经病变。
（3）周围性神经病理性疼痛诊断标准：
①疼痛位于明确的神经解剖范围；
②病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；
③至少1项辅助检查证实疼痛符合神经解剖范围；
④至少1项辅助检查证实存在相关的损害或疾病。
＊肯定的神经病理性疼痛：符合上述①-④项标准。
＊很可能的神经病理性疼痛：符合上述第①、②项标准及③或④项标准。
＊可能的神经病理性疼痛：符合上述第①、②项标准，但缺乏辅助检查的证据。
（4）排除其他导致痛性周围神经病理性疼痛的原因，如代谢性、感染性、中毒性等。
准确的诊断是有效治疗的前提，当明确DPNP的诊断后，疼痛治疗便成为关键环节。且DPNP患者还可能合并其他疾病，因此精准及个体化的治疗尤为关键。
药物为DPNP治疗“基石”
药物治疗是DPNP疼痛管理的基石，然而既往用于治疗DPNP的药物仍无法充分满足临床需求。在临床实践中仍面临多重挑战：超说明书用药情况，疼痛治疗率低、治疗应答率低[11]，药物不良反应等。同时，疼痛管理的普及率也不够，72%的患者因疼痛寻求咨询，然而真正应用药物进行疼痛管理的患者占比不足40%[9]。我国一项研究指出，仅38%左右的DPNP患者使用了镇痛药，未使用镇痛药物的患者在生活质量和精神状态方面明显逊于使用过的患者，这均说明我国DPNP患者的疼痛管理亟待加强[11]。
最新版《中国糖尿病防治指南（2024版）》[4]中对DPNP疼痛管理给予了“权威推荐”，在药物治疗部分，列举了抗惊厥药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、阿片类药物以及局部用药。依据指南的推荐，抗惊厥药是DPNP患者优选治疗药物，以近年来大热的钙离子通道调节剂举例，普瑞巴林为传统的钙离子通道调节剂，是一种与突触前钙通道的α2δ-2亚基结合的配体[12]。
在一项为期11周的双盲随机对照试验中，研究纳入了中国620例糖尿病周围神经病理性疼痛（DPNP）患者，旨在比较每日300mg普瑞巴林与安慰剂的疗效[13]。研究的主要终点为基线至终点的平均疼痛评分变化。结果显示，主要终点未达到统计学差异（P=0.0559）。然而，事后敏感性分析发现，若排除违反临床试验规范的1例患者/中心，普瑞巴林组的疼痛改善则具有统计学差异。次要结果中，普瑞巴林能够降低每周平均疼痛评分，并提高≥50%疼痛缓解率。此外，在基线疼痛严重（≥7分）的亚组中，普瑞巴林的疼痛改善效果优于安慰剂。值得注意的是，普瑞巴林组的头晕发生率较高（9.6% vs 3.9%），但总体耐受性良好。然而，目前普瑞巴林在中国并未获批用于DPNP的治疗，存在超适应症用药的风险。
美洛加巴林作为新一代钙离子通道调节剂，于2024年在我国获批上市。其机制是通过高选择性结合电压门控钙通道α2δ-1亚基，抑制脊髓背角突触前膜钙内流，减少谷氨酸、P物质等疼痛递质释放[14]，对α2δ-1亚基具有高亲和性、解离慢，而对α2δ-2亚基具有亲和性较低、解离快的特点，因此可更好地平衡疗效和安全性[14]。
美洛加巴林的临床疗效与安全性已获得多项临床研究的验证：
一项纳入834例DPNP患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究显示[15]，在治疗14周后，与安慰剂组相比，美洛加巴林组可显著缓解患者疼痛，美洛加巴林组的平均每日疼痛强度评分（ADPS）相对于基线降低1.81，安慰剂组仅降低1.31（P=0.0027）。对两项Ⅲ期研究结果汇总分析显示，在治疗2天后，与安慰剂相比，美洛加巴林10mg BID组和15mg BID组，ADPS相较基线具有统计学意义的显著改善[16]，证明美洛加巴林起效迅速。
长期安全性和疗效数据同样令人鼓舞，在Ⅲ期临床后续为期52周的扩展研究显示[17]，美洛加巴林长期耐受性良好，大多数治疗引起的不良事件的严重程度为轻度或中度，大多可自行消退。并且所有SF-MPQ量表评分均自基线下降，VAS评分自基线下降了12.4，证实美洛加巴林具有长期镇痛效果。
新一代钙离子通道调节剂在缓解DPNP患者疼痛方面展现出确切效果，且安全性良好，为患者带来了缓解疼痛的希望。
结语
DPNP是糖尿病常见并发症，严重影响患者生活质量与健康，诊断需满足明确标准。传统药物治疗存在诸多问题，如超说明书用药、疼痛治疗率低等。美洛加巴林作为新一代钙离子通道调节剂，凭借独特作用机制，在强效镇痛同时降低中枢神经系统副作用风险，临床疗效与安全性在多项研究包括亚洲人群研究中得到验证。其灵活的个体化给药方案，也能满足不同患者需求。获国内外指南推荐，为DPNP治疗注入革新力量。
参考文献：
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CN-20250227-00001
专家简介
章明教授
个人简介：
1999年毕业于上海第二医科大学临床医学系，获得医学学士学位
2008年毕业于上海交通大学医学院，获得医学硕士学位
现就职于上海交通大学附属仁济医院内分泌代谢科，主治医师
中华医学会上海分会糖尿病足学组会员
从事内分泌代谢专业十余年，积累了丰富的临床经验
参与糖尿病的临床研究，在国内期刊发表论文两篇
发表多篇糖尿病及其并发症的科普文章和视频
目前为仁济医院内分泌科麻静主任领导的肥胖及糖尿病相关研究团队的成员之一
医学擅长：
糖尿病及其慢性并发症的诊断及治疗，从事糖尿病性周围神经病变及合并病理性疼痛（DPNP）的早期诊断和治疗
糖尿病前期的筛查和宣教
高脂血症及高尿酸血症等代谢性疾病的治疗
甲状腺疾病的诊断及治疗
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