2型糖尿病（T2DM）是心衰（HF）进展的主要危险因素，一旦发生HF，T2DM患者的预后将显著恶化。虽然HF通常伴有胰岛素抵抗，但已确诊的HF与随后发展为T2DM之间的关系尚不清楚。此外，处于T2DM前期的患者亦与不良心血管结局的风险增加密切相关。近期，VICTORIA研究的T2DM亚组分析结果发布，研究结果显示，不论是否合并T2DM，维立西呱均可显著改善射血分数降低的心衰（HFrEF）患者预后，同时研究还根据基线T2DM状态和糖化血红蛋白（HbA1c）范围评估了T2DM对心血管结局的影响及其对维立西呱疗效的影响1。我们邀请天津市第一中心医院的卢成志教授对该研究进行了深入解读，旨在探讨维立西呱在不同T2DM状态的HF患者中的疗效，为临床实践提供可靠、有价值的参考。
专家简介
卢成志 教授
天津市第一中心医院心血管内科主任
主任医师、二级教授、南开大学及天津医科大学博士生导师
享受国务院政府特殊津贴，首届天津名医
中国医师协会心血管内科医师分会委员、高血压分会常务委员；
中国医促会心血管健康委员会常务委员；
中国心血管健康联盟高血压介入专委会副主任委员兼秘书长
天津市医学会心血管病学分会主任委员；
天津市医师协会心血管内科医师分会副会长；
天津市心脏协会高血压及心力衰竭专委会主任委员；
SCAI（美国心血管介入学会）会员。
《中华心血管病杂志》、《中华心力衰竭及心肌病杂志》、《中国高血压杂志》编委。
研究亮点
✓与安慰剂相比，维立西呱组在通过HbA1c确诊的T2DM及T2DM前期的患者中心血管死亡或首次HF住院（HFH）风险更低1。
✓无论T2DM状态如何，维立西呱均可显著降低HFrEF加重患者的心血管死亡或首次HFH风险1。
✓在研究过程中，维立西呱对体重指数（BMI）、HbA1c以及胰岛素或其他降糖药物的起始使用影响不大，表明维立西呱对新发糖尿病无显著影响1。
VICTORIA研究亚组分析，维立西呱在不同T2DM状态患者中的获益保持一致
VICTORIA研究是一项国际、多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验，纳入射血分数（EF）<45%的慢性HF患者（NYHA心功能分级II-IV级）且近期（<6个月）因加重入院或接受利尿剂治疗。在基线时，超过一半的患者被诊断为T2DM，大约1/5的患者处于T2DM前期，该研究为评估T2DM前期和HF加重患者心血管结局之间的关系提供了独特的机会和见解，同时评估了T2DM对心血管预后的影响，以及不同T2DM的基线状态和HbA1c范围对维立西呱疗效的影响。
研究设计
在VICTORIA研究入选的5050例患者中，3683例（72.9%）患者在基线时测量了HbA1c。其中，2270例（61.6%）有T2DM病史，741例（20.1%）为T2DM前期，449例（12.2%）无T2DM，178例（4.8%）未确诊T2DM（图1）。在标准疗法的基础上将患者随机分为维立西呱组或安慰剂组。主要结局为心血管死亡或HFH的复合终点。采用Cox比例风险模型计算HRs和95%CIs，以评估维立西呱的疗效是否因T2DM而异。
图1 患者基线糖尿病状态
研究结果
1. 与安慰剂相比，接受维立西呱治疗的患者发生主要复合终点事件相对较少
与安慰剂相比，维立西呱组患者每100例患者中心血管死亡或HFH的年发生风险事件相对更低，这种差异在通过HbA1c确诊的T2DM及T2DM前期患者中相对更大（图2）1。
图2 两组患者不同糖尿病状态的主要复合终点结局比较
2. 无论患者T2DM状态如何，维立西呱对患者心血管死亡或HFH的结局获益一致
与安慰剂相比，在合并T2DM病史（HR：0.92，95% CI：0.81-1.04）、通过HbA1c确诊的T2DM（HR：0.77，95% C：0.49-1.20）、T2DM前期（HR：0.88，95% CI：0.68-1.13）、无T2DM（HR：1.02，95% CI：0.75-1.39）的HFrEF患者中，维立西呱对心血管死亡或HFH主要复合终点的获益相似，P交互作用=0.7521。
3. 维立西呱对患者BMI和HbA1c无显著影响
在16周时，维立西呱组与安慰剂组患者BMI（均差：0.11，95% CI：0.01-0.22，P=0.064）及HbA1c（均差：0.07，95%CI：0.19-0.33，P=0.184）变化均无显著差异，且两组患者使用胰岛素或其他降糖药物情况相似（HR：1.03，95% CI：0.91-1.16）1。
研究结论
与安慰剂组相比，无论患者是否患有T2DM，维立西呱均可显著降低HFrEF患者的心血管死亡或HFH风险1。
回首VICTORIA系列研究，维立西呱疗效显著，在不同人群中获益保持一致
VICTORIA研究是首个关注近期发生HF失代偿事件的HFrEF的大型研究，结果表明维立西呱能显著降低患者HFH或心血管死亡的风险2。基于此，维立西呱获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗近期HF失代偿且病情稳定的EF降低成人患者，以减少HFH或急诊静脉利尿剂治疗的风险3。此后，VICTORIA研究的一系列事后分析，进一步证实了维立西呱在不同患者人群中具有显著的疗效以及良好的耐受性。
不同年龄或性别的患者
亚组分析显示，维立西呱的剂量在不同年龄组和性别之间无显著差异，且其对主要复合终点的获益不受年龄和性别影响4。
房颤（AF）患者
亚组分析结果表明，在不同基线AF状态下维立西呱对主要复合终点均有显著获益，且随机分组时的AF状态不影响维立西呱对主要复合终点的治疗获益5。
使用/不使用ARNI的患者
亚组分析显示，无论患者是否服用沙库巴曲/缬沙坦，维立西呱对主要复合终点结果、心血管死亡和HFH的获益均无显著差异，沙库巴曲/缬沙坦和维立西呱的疗效间无显著的相互作用6。
不同eGFR水平患者
亚组分析显示，维立西呱组与安慰剂组患者估计肾小球滤过率（eGFR）及肌酐水平变化相似，且维立西呱对患者主要复合终点的获益不受患者基线eGFR水平的影响7。
贫血患者
亚组分析，尽管服用维立西呱后患者血红蛋白下降较安慰剂组更明显，但这种血红蛋白的变化并不影响维立西呱对主要复合终点的获益8。
不同健康状况的患者
在健康相关生活质量分析中，维立西呱治疗不影响患者堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分，且在不同基线KCCQ水平下，维立西呱均可显著降低患者主要复合终点风险9。
VICTORIA研究为维立西呱应用于更广泛的患者群体提供了强有力的循证支持
HF加重患者是HF中的高风险群体，其HFH及心血管相关死亡的风险显著增加，需更优化的治疗方案。既往在HF研究领域，针对此类患者的专项研究相对匮乏，且尝试性药物治疗往往以失败告终。VICTORIA研究作为首个聚焦于近期发生HF失代偿事件的HFrEF患者的大型临床试验，其研究设计贴近临床实践，临床疗效明确，证实了近期失代偿的HFrEF患者在充分标准治疗基础上联合维立西呱能够显著降低心血管事件并具备良好的安全性和耐受性，为维立西呱在HF加重患者中的应用提供了坚实的证据基础，使维立西呱有望成为HF治疗的基础药物之一。
VICTORIA研究在HF治疗领域的发展历程中占据了重要的地位，并具有显著的科学价值。近期发布的VICTORIA研究T2DM亚组分析显示，在不同T2DM状态的分类中，维立西呱对患者心血管和HFH的结局获益类似，与安慰剂相比，维立西呱在通过HbA1c确诊的T2DM及T2DM前期患者中获益相对更多，且维立西呱对患者的BMI、HbA1c以及开始使用胰岛素或其他降糖药物的影响微乎其微，这表明维立西呱对新发糖尿病无显著影响，该研究结果为合并T2DM的HFrEF患者的治疗指明了新方向，也为维立西呱在临床应用中的广泛适用性再添力证。期待VICTOR等研究能进一步探索维立西呱在更多不同类型的HF患者中的临床价值，给更多的患者带来获益。
参考文献：
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2. Armstrong PW, Pieske B, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1883-1893.
3. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20220519135816168.html
4. Lam CSP, Piña IL, et al. Age, Sex, and Outcomes in Heart Failure With Reduced EF: Insights From the VICTORIA Trial. JACC Heart Fail. 2023 Sep;11(9):1246-1257.
5. Ponikowski P, Alemayehu W, et al. Vericiguat in patients with atrial fibrillation and heart failure with reduced ejection fraction: insights from the VICTORIA trial. Eur J Heart Fail. 2021 Aug;23(8):1300-1312.
6. Senni M, Alemayehu WG, et al. Efficacy and safety of vericiguat in patients with heart failure with reduced ejection fraction treated with sacubitril/valsartan: insights from the VICTORIA trial. Eur J Heart Fail. 2022 Sep;24(9):1614-1622.
7. Voors AA, Mulder H, et al. Renal function and the effects of vericiguat in patients with worsening heart failure with reduced ejection fraction: insights from the VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects with HFrEF) trial. Eur J Heart Fail. 2021 Aug;23(8):1313-1321.
8. Ezekowitz JA, Zheng Y, et al. Hemoglobin and Clinical Outcomes in the Vericiguat Global Study in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (VICTORIA). Circulation. 2021 Nov 2;144(18):1489-1499.
9. Butler J, Stebbins A, et al. Vericiguat and Health-Related Quality of Life in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Insights From the VICTORIA Trial. Circ Heart Fail. 2022 Jun;15(6):e009337.
