▎药明康德内容团队编辑
人表皮生长因子受体2（HER2）突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为2%~4%，常见于不吸烟、女性、脑转移和肺腺癌患者。目前，HER2突变型NSCLC标准一线治疗为铂类化疗和免疫治疗，后线治疗的选择有限，疾病晚期患者亟需更多有效的治疗方式。
瑞康曲妥珠单抗（trastuzumab rezetecan）是一种靶向HER2的新型抗体-药物偶联物（ADC），可通过与表达HER2的肿瘤细胞结合并内吞释放毒素，从而诱导肿瘤细胞凋亡。 既往瑞康曲妥珠单抗早期临床研究发现，瑞康曲妥珠单抗在多个扩展 剂量下，对不同类型晚期实体瘤均具有良好的安全性特征。
近日，由上海市胸科医院陆舜教授团队领衔的HORIZON-Lung试验结果发表于The Lancet Oncology，研究结果显示，对于既往接受过治疗的HER2突变型NSCLC患者，使用瑞康曲妥珠单抗可达到具有临床意义的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到73%、6个月持续缓解率为83.9%、疾病控制率为98.9%、96.7%患者肿瘤缩小、中位无进展生存期（PFS）为11.5个月，安全性可控。
The Lancet Oncology 发表的同期社论表示：“鉴于瑞康曲妥珠单抗与其他新兴治疗方法所取得的进展，未来NSCLC中的HER2突变患者有望像其他突变类型（如EGFR或ALK）患者一样获得有效的治疗和疾病控制”。药明康德内容团队特邀陆舜教授深度解读该研究。
截图来源：The Lancet Oncology
专家解读
药明康德内容团队：瑞康曲妥珠单抗的客观缓解率和疾病控制率均较好，间质性肺病严重程度也较轻，这与瑞康曲妥珠单抗哪些独特的药物设计有关？
陆舜教授：瑞康曲妥珠单抗是特异性靶向HER2 ADC，从研发角度看，瑞康曲妥珠单抗能够实现高效低毒特性的原因主要有三个方面：首先，毒素方面创新性地使用了更强载荷瑞泽替康，作为新一代拓扑异构酶I抑制剂，其细胞毒性IC50值更低，脂溶性与透膜性相较于DXd更强，潜在的旁观者杀伤效应更强。其次，DAR值的设计是第二个亮点，DAR值指的是附着在单个单抗上的有效载荷分子的平均数量，瑞康曲妥珠单抗DAR值为6，这样的设计，减少了毒素进入人体的总量，更贴合亚裔患者对化疗毒性的耐受阈值。在确保疗效的基础上兼顾了安全性，降低了潜在的不良反应发生率。最后，瑞康曲妥珠单抗的毒素在与连接子结合处，创新性地引入了手性环丙基结构，极大地提升了载荷与连接子结合后在血浆中的稳定性，21天血浆中载荷释放率<1%，结构更加稳定，避免了毒素在血浆中不受控释放，带来更加安全的特性。
药明康德内容团队：目前HER2突变型NSCLC的后线治疗存在哪些临床局限？本次研究结果对临床治疗实践有何参考价值？
陆舜教授：HER2突变型NSCLC是一种罕见但极具挑战的肺癌亚型，尽管HER2突变是明确的驱动基因，但传统二线治疗方案如化疗、免疫治疗及目前获批的泛HER-TKI的疗效有限。这类患者长期面临“无有效药可用”的困境。瑞康曲妥珠单抗在先前接受过治疗的HER2突变型NSCLC患者ORR达73.4%，中位缓解持续时间仍未达到；持久的疾病控制，DCR达98.9%，中位PFS达11.5个月，接近1年；且在不同亚组患者中均观察到疗效获益。研究结果证实了瑞康曲妥珠单抗的疗效，也提示ADC在肺癌治疗中的巨大潜力。
药明康德内容团队：目前，您牵头开展了一项瑞康曲妥珠单抗对比免疫联合化疗一线治疗HER2突变型NSCLC的3期临床研究，能否请您简单介绍下该研究背景和目的？
陆舜教授： 基于HORIZON-Lung研究获得的良好疗效与安全性数据，我们已启动一项多中心3期临床试验（NCT06430437），旨在对比瑞康曲妥珠单抗与含铂化疗联合免疫治疗在HER2突变型NSCLC一线治疗中的疗效和安全性，探索更早地使用瑞康曲妥珠单抗能否为这部分患者带来生存获益。我们希望“好药先用”能够为肺癌患者带来更长的生存与更优的生活质量。
研究简介
HORIZON-Lung试验是在中国35家医学中心开展的一项多中心、单臂、1/2期临床试验。研究纳入年龄18~75岁的HER2突变的局部晚期或转移性NSCLC患者94例。所有患者均符合以下入选条件：1）既往接受过化疗和PD-1/PD-L1抑制剂（同时治疗或序贯治疗）、治疗期间或治疗后疾病发生进展，或是患者对治疗不耐受；2）东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分为0~1分；3）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST4）1.1版本，至少有一处可测量的颅外病变；4）可提供12个月内的肿瘤组织用于分析；5）预期寿命至少为12周。所有患者均静脉注射4.8 mg/kg的瑞康曲妥珠单抗，每3周一次。
所有患者中，45%（42/94）为男性、26%（24/94）入组时存在脑转移、外显子20插入突变为主要突变类型[72%（68/94）为Ala775_Gly776insTyrValMetAla突变]、既往治疗中位线数为2线。截至2024年6月16日，中位随访时间为8.7个月，65%（61/94）例患者仍在接受治疗。
研究结果显示，经独立审查委员评估确认客观缓解率为73%（69/94），均为部分缓解；25%（23/94）患者病情稳定；疾病控制率为98.9%；96.7%患者肿瘤缩小。经研究者评估的客观缓解率与独立审查委员的评估结果相一致。
▲患者的肿瘤大小最佳变化比例，以及经独立审查委员评估确认的部分缓解（蓝色）、病情稳定（绿色）和疾病进展（橙色）患者分布情况（1例患者病灶不可测量，经评估属于不完全缓解和非进展性疾病，未纳入图中）（图片来源：参考文献[1]）
确认达到客观缓解的69例患者，中位持续缓解时间尚在积累中（95%CI：8.3个月~未达到），74%（51/69）患者在数据截止日期时持续缓解，6个月持续缓解率（事后分析）为83.9%。此外，在预先设定和事后基线亚组ORR指标分析中，无论既往治疗线数如何（既往一线治疗患者72.1% vs. 既往≥2线治疗患者74.5%）、是否使用酪氨酸激酶抑制剂（使用TKI患者77.3% vs. 未使用TKI患者72.2%）、是否存在脑转移（脑转移患者87.5% vs. 无脑转移患者68.6%），研究人员均观察到患者使用瑞康曲妥珠单抗后可获得更高缓解率。
▲达到客观缓解的患者的持续缓解时间（图片来源：参考文献[1]）
截至2024年6月14日，经独立审查委员评估确认27%（25/94）患者发生疾病进展或死亡。中位PFS为11.5个月（95%CI：9.9个月~未达到），6个月的无进展生存率（事后分析）为86.8%（95%CI：77.4%~92.5%）。事后分析还发现，基线时有脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为9.9个月（95%CI：8.4个月~未达到）和11.5个月（95%CI：10.5个月~未达到）；而Ala775_Gly776insTyrValMetAla突变患者和其他突变患者中位PFS分别为12.3个月（95%CI：9.9个月~未达到）和11.5个月（95%CI：7.6个月~未达到）。总生存期数据尚不成熟，已记录到有3例（3%）患者死亡。
▲经独立审查委员评估确认的PFS率（图片来源：参考文献[1]）
安全性方面，中位持续治疗时间为8.0个月，所有患者均发生了至少1起治疗相关不良事件，其中62%（58/94）患者报告了3级及以上不良事件，主要为中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血等。2例患者因不良事件（恶性肿瘤进展）死亡，经研究者评估与治疗无关。整体而言，瑞康曲妥珠单抗治疗中止率较低（1%），未发生因治疗相关不良事件导致的死亡，安全性特征可控。
总之，本次研究结果显示，HER2突变的局部晚期或转移性NSCLC患者使用瑞康曲妥珠单抗，客观缓解率可达到73%，且无论既往治疗线数如何、是否使用过TKI或基线是否存在脑转移，均可观察到一致的抗肿瘤活性。瑞康曲妥珠单抗为既往接受过治疗的HER2突变型NSCLC患者提供了潜在治疗新选择，研究结果支持在疾病早期阶段开展瑞康曲妥珠单抗相关研究。文章表示，目前正在开展一项随机、3期临床试验，对比瑞康曲妥珠单抗治疗与含铂类化疗+免疫治疗作为一线治疗策略在HER2突变型NSCLC患者中的疗效。
专家简介
陆舜 教授
主任医师，上海交通大学博士生导师，二级教授
★ 上海交通大学医学院附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任，肿瘤科学术带头人
★中国国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人， 中国国家重点专项首席专家，享受中国国务院特殊津贴
★中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员
★中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长
★中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
★DIA中国区顾问委员会主席
★上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
★上海市医师协会肿瘤科分会会长
★ASCO 亚洲委员会委员
★JSMO 国际委员会委员
★上海市抗癌协会常务理事
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委。作为负责人主持中国科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；中国国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目；中国国家新药创新重大专项等；获得中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市科技进步一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海交通大学校长奖; 2021年获“药明康德生命化学研究奖”， 2024年获“DIA全球卓越奖”， 2024年获得仁心医者·上海市杰出专科医师奖。
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参考资料（可上下滑动查看）
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