胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists, GLP-1RAs）作为治疗2型糖尿病和肥胖的创新药物，近年来因其在神经系统和精神健康领域的潜在益处而备受关注。
期发表在Nature Mental Health的分析文章中，汇总了278项临床前及作用机制研究，还纳入了96项临床研究，最终的分析结果显示，GLP-1药物不仅具有代谢调节作用，还可能通过多种机制改善认知功能、情绪障碍以及其他神经精神疾病。
本文将基于该文献内容，和大家一起探讨GLP-1药物在改善大脑健康中的作用机制、临床证据及其潜在风险。
GLP-1受体激动剂的作用机制：从代谢调节到神经保护
GLP-1受体激动类药物最初被开发用于糖尿病治疗，通过模拟内源性GLP-1的作用，实现了调节胰岛素分泌和降低血糖水平的作用。然而，很多朋友不知道的是，GLP-1受体在大脑中也有广泛分布，如下丘脑、海马和前额叶皮层等，因此，这类药物还具有重要的神经保护作用。
神经炎症和氧化应激是多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的关键病理机制。GLP-1药物通过抑制促炎性细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，减轻神经炎症。
此外，GLP-1药物还可通过激活抗氧化酶系统，减少自由基对神经元的损伤，从而保护脑细胞。
研究表明，GLP-1药物能够促进和修复神经突触，该药物通过激活PI3K/Akt和MAPK信号通路，促进神经元存活和再生。在动物模型中，GLP-1药物显著改善了海马区的突触可塑性，从而增强学习和记忆能力。
GLP-1药物能够改善脑能量代谢，通过增强葡萄糖利用和线粒体功能，改善脑能量代谢紊乱，这对于阿尔茨海默病患者尤为重要。
GLP-1药物还可以通过作用于下丘脑和脑干，调节多巴胺、5-羟色胺等神经递质的释放，从而改善情绪障碍（如抑郁和焦虑）。
GLP-1药物在神经精神疾病中的临床益处
此次发表的汇总370多项研究的回顾性分析结果发现，GLP-1药物，对于改善和预防多种神经、精神疾病，具有显著的临床获益。
1. 阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）
阿尔茨海默病是一种以记忆力减退和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。GLP-1药物在AD中的作用已在多项临床前和临床研究中得到验证。
临床前研究显示，在AD动物模型中，GLP-1药物（如利拉鲁肽和司美格鲁肽）显著减少了β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积，并改善了认知功能。
另一项针对利拉鲁肽的随机对照临床试验显示，使用GLP-1药物的患者在6个月内的认知功能评分显著优于对照组。
2024年9月发表的一项新研究中，汇总了116万2型糖尿病患者的用药数据，发现使用司美格鲁肽的患者，其老年痴呆风险降低了70%。
2. 帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）
帕金森病是一种以多巴胺能神经元丢失为特征的运动障碍性疾病。GLP-1RAs在PD中的作用主要体现在神经保护和运动功能改善方面。
在PD动物模型中，GLP-1药物减少了多巴胺能神经元的丢失，并改善了运动功能。一项针对艾塞那肽（exenatide）的随机对照试验显示，PD患者在使用该药物 48周后，其运动功能评分显著改善。
3. 抑郁症和焦虑症
GLP-1药物通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和增强神经递质（如5-羟色胺）的释放，可能改善情绪障碍。研究表明，GLP-1药物在动物模型中显著减少了抑郁样行为。
4. 物质使用障碍
GLP-1药物能通过调节多巴胺系统，减少对成瘾性物质（如酒精和尼古丁）的渴求。临床前研究显示，GLP-1药物显著降低了动物对酒精的摄入量，可能是一种潜在的改善酒精成瘾的药物。
5. 其他神经系统疾病
卒中后认知障碍：GLP-1R药物通过改善脑血流和减少炎症，可能对卒中后认知障碍具有保护作用。
进食障碍：GLP-1药物通过调节下丘脑的饱腹感信号，可能对进食障碍（如暴食症）具有治疗潜力。
GLP-1受体激动剂的潜在风险与局限性
尽管GLP-1药物在改善大脑健康方面展现了巨大潜力，但其使用仍需谨慎，特别是在长期治疗中可能面临多方面的风险。
首先是药物副作用带来的胃肠道不适反应。GLP-1药物常见的不良反应包括恶心、呕吐和腹泻，这可能影响患者的依从性以及情绪调节。
尽管GLP-1药物本身不会直接导致低血糖，但与其他降糖药物（如磺脲类药物，胰岛素等）联合使用时，可能增加低血糖风险，这也是用药期间值得注意的。
另外，该药物还可能会对胰腺和甲状腺带来潜在影响。动物研究提示，GLP-1药物可能增加胰腺炎和甲状腺肿瘤的风险，但在人类研究中尚未得到明确证实。
研究者同时指出，由于GLP-1药物在神经系统疾病中的应用尚处于早期阶段，其长期使用对大脑健康的影响仍需进一步研究，例如在情绪改善方面，一些研究表明，GLP-1药物可改善抑郁症状，尤其是在糖尿病和肥胖患者中；然而，其他研究提出了关于可能情绪恶化的担忧，包括罕见的自杀念头报告，监管机构也已启动审查以评估这些潜在风险。
在未来的研究中，需要探索个体化药物治疗，联合用药治疗等方式，探索不同个体对药物的反应差异，以及联合其他神经保护剂增强治疗效果的作用。
除此之外，目前关于GLP-1药物在神经系统疾病中的研究多为小规模试验，未来需要更多大规模、多中心的随机对照试验来验证其疗效和安全性。
GLP-1受体激动类药物作为一种新兴的治疗手段，不仅在代谢性疾病中表现出卓越的疗效，还展现了改善大脑健康的潜力。其通过抗炎、抗氧化、促进神经元存活和改善脑能量代谢等多重机制，为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗提供了新的希望。然而，其长期安全性和适用性仍需进一步研究。
在未来，随着更多高质量临床试验的开展，GLP-1RAs有望成为神经系统疾病治疗领域的重要组成部分，为患者带来更多福音。
参考文献
[1] De Giorgi, R., et al. (2025). An analysis on the role of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in cognitive and mental health disorders.Nature Mental Health
