作者：宠物医师网编委会
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小编导读
本文带你揭秘去氧皮质酮戊酸酯（DOCP）的奇妙世界！从作用机制到剂量调整，再到Percorten-V和Zycortal的PK对决，无论你是兽医小白还是内分泌大佬，这篇文章都能让你大开眼界！
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摘要
犬原发性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生氏病）是一种需要长期管理的慢性疾病，而去氧皮质酮戊酸酯（DOCP）作为一种长效盐皮质激素替代疗法，已成为治疗该病的核心药物之一。本文介绍了DOCP的作用机制、剂量、监测方法、疗效及安全性，并讨论了两种市售制剂：Percorten-V（Elanco, elanco.com）和Zycortal（Dechra, dechra.com）的临床应用。
一、DOCP的作用机制
去氧皮质酮戊酸酯（DOCP）是一种长效的去氧皮质酮类似物，是一种内源性类固醇激素，且是醛固酮的前体。当DOCP通过非口服途径（如注射）给药时，其生理作用与内源性醛固酮相似，通过主动的钠重吸收和增强钠/钾交换来增加远端小管和肾脏集合管中的钠潴留1 。因此，DOCP能够提高血清钠和氯化物的浓度，促进钾的排泄，并增强肾脏的渗透性水分潴留。尽管也有一些研究表明其可能具有微弱的类固醇活性2 ，但通常认为DOCP不具备类固醇激素活性。在治疗出现类固醇和盐皮质激素双重缺乏的艾迪生氏病患宠时，应与类固醇替代疗法联合使用。两种制剂的生产商均推荐在使用DOCP时同时给予泼尼松或泼尼松龙，初始剂量为0.2-0.4 mg/kg/天3,4。
二、DOCP制剂
猫先天性心脏病的Percorten-V于1998年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于犬类治疗，Zycortal则于2015年获得欧洲药品管理局（EMA）批准，2016年获得FDA批准。两种产品的主要成分均为 25 mg 的去氧皮质酮，并以微晶悬浮液形式配制从而实现药物的缓慢溶解和持续释放1,4。它们在使用的防腐剂和表面活性剂上有所不同1。
Percorten-V 的说明书要求肌肉注射，但在临床实践中常常用于皮下注射。
Zycortal 的说明书则明确规定为皮下注射。药代动力学研究表明，当 Zycortal 皮下注射时，其半衰期（17天）明显长于肌肉注射时的半衰期（8天）1。
三、DOCP的疗效
两项严格的临床现场试验表明，按2.2 mg/kg的剂量每25天注射一次Percorten-V，可以有效控制肾上腺皮质功能减退症的临床症状。这种治疗能够使血清钠、钾和尿素氮（BUN）的浓度恢复正常，同时还可能增加体重。不过，可能需要调整剂量和注射频率1。
在一项双盲临床试验中，152只患有原发性肾上腺皮质功能不全的犬被随机分配接受Percorten-V或Zycortal治疗。试验结果表明，在管理临床症状以及控制血清钠和钾浓度方面，Zycortal的疗效不亚于Percorten-V。在治疗开始后的90天和180天评估中，两个药物表现出相似的效果6,7。
四、DOCP的安全性
由Percorten-V生产厂家完成的安全性试验表明，在达到推荐剂量（2.2 mg/kg）的15倍，并每28天肌肉注射一次的条件下，临床正常的比格犬在6个月内未出现显著的病痛或死亡5,8。观察到的不良反应包括多尿、多饮、血清钾和尿素氮（BUN）浓度降低、尿液肌酐下降以及体重减轻2。
由Zycortal生产厂家完成的其他安全性研究显示，健康比格犬在接受高达推荐剂量5倍的治疗（即每21天注射一次，持续6个月，总计9次注射）时未出现严重不良反应1,6。试验中观察到的变化包括尿比重降低、血清钠和球蛋白升高、血清钾和尿素氮（BUN）降低，这些均与药物的药理作用一致1,6。最常见的不良反应是注射部位的不良反应1,6。
在真实临床环境中进行的研究中，使用Percorten-V和Zycortal的常见不良反应包括多饮、多尿以及乱尿5,6。在Zycortal的疗效研究中，嗜睡/抑郁的发生率高于Percorten-V（9.7%vs2.6%），而腹泻的发生率则在Percorten-V中更高（7.7%vs2.7%）1。
其他研究中记录的不良反应包括：
1只患有先天性心脏杂音的犬发展为充血性心力衰竭6；
2只犬因激素控制失效需要缩短给药间隔；
1只犬在首次注射后出现虚脱，可能与意外的静脉注射有关5。
Percorten-V和Zycortal的产品说明书均警示，不建议将该药用于患有先天性充血性心力衰竭、严重肾病或水肿的患宠（Percorten-V明确指出此类患宠禁用）。此外，这两种药物均不建议用于妊娠犬只3,4。Zycortal的说明书还对患有原发性肝功能衰竭的患宠提出了使用警告3。
五、DOCP 与氟氢可的松醋酸酯的比较
另一种用于治疗犬只肾上腺功能不全的盐皮质激素替代疗法是氟氢可的松醋酸酯（Fludrocortisone Acetate）。该药物为口服制剂，通常每天服用两次。与DOCP不同，氟氢可的松具有显著的糖皮质激素活性。因此，在使用氟氢可的松治疗的部分患宠中，不需要额外补充糖皮质激素。然而不良反应包括多尿、烦渴和多食。由于DOCP的糖皮质激素活性极低，其剂量和给药间隔可以根据需要调整且不会影响糖皮质激素的摄入。
目前，比较DOCP和氟氢可的松疗效的研究较为有限。现有数据显示，这两种药物在临床疗效上相当；对于在使用氟氢可的松治疗时持续出现多尿或多饮的患宠，改用DOCP可能会减少不良反应。在1997年的一项研究中，针对200只患有原发性肾上腺皮质功能减退症的犬进行治疗，结果显示使用DOCP和氟氢可的松的患宠在临床反应和中位生存时间上没有显著差异9。
2014年的一项研究比较了使用氟氢可的松或DOCP治疗肾上腺皮质功能减退症犬的血浆肾素活性（PRA）10。在人体医学中，PRA被认为是监测盐皮质激素疗效的金标准。对于肾上腺皮质功能不全的患宠，PRA水平通常升高，而盐皮质激素替代治疗可以使其下降。
研究发现，犬只在接受DOCP治疗后，原本升高的基础PRA水平恢复正常，但使用氟氢可的松治疗的犬只则未出现同样的效果。此外，与氟氢可的松相比，接受DOCP治疗的犬只血清钠和钾更常保持在参考范围内10。在研究过程中，有5只犬因糖皮质激素的不良反应或治疗效果不佳，从氟氢可的松治疗改为DOCP10。
六、临床建议
大多数临床医生认为，DOCP是犬只肾上腺皮质功能减退症盐皮质激素替代治疗的首选药物。然而，当主人强烈倾向于口服治疗或犬只无法耐受DOCP注射时，氟氢可的松也可以作为一种合理的选择。
七、DOCP的剂量与监测
DOCP的剂量调整需根据初始治疗后的临床反应进行个体化定制。Percorten-V和Zycortal的药品说明书在剂量和监测建议上略有不同，而现有的临床研究对患宠群体的剂量调整方法也存在差异。
Percorten-V和Zycortal的说明书均建议初始剂量为2.2 mg的 DOCP/kg 体重，每 25 天给药一次3,4。Elanco 建议在 Percorten-V 给药后 14 天和 25 天评估血清电解质。
Elanco建议在使用Percorten-V后分别于第14天和第25天检查血清电解质水平。如果在这两个时间点上，血清电解质水平正常或仅存在轻度低钠血症和轻度高钾血症，则认为患宠的状况已得到良好控制，无需调整剂量或注射间隔时间。如果患宠出现较为严重的高钾血症或低钠血症，则应将剂量间隔缩短2到3天。Elanco指出，大多数患宠在每21-30天注射一次、剂量范围为1.65-2.2 mg/kg的情况下可以得到良好控制1。Dechra建议在首次使用Zycortal后的第10天和第25天测量血清钠/钾比值，以根据说明书建议调整剂量和给药间隔2。
八、DOCP的替代调整方案
文献中描述了多种替代的监测和剂量调整方案。在大多数描述的方案中，血清电解质（钠和钾）浓度在初次注射后的两个时间点进行测量。第一次测量（通常在注射后的第10-14天）用于确定是否需要调整剂量，而第二次测量（通常在注射后的第25-30天）则用于确定是否需要调整给药间隔。
2010年的一项综述建议，如果在首次复查时（第12天）出现高钾血症或低钠血症，下一次DOCP的剂量应增加5%-10%；如果出现低钾血症或高钠血症，下一次剂量应减少5%-10%。如果在随后的复查时（第25天）患宠仍表现为高钾血症或低钠血症，可以缩短剂量间隔1天1。其他作者则允许在临床正常的患宠中进一步减少剂量或延长剂量间隔，以便调整到最低有效剂量2。
在确定了维持剂量和剂量间隔后，通常建议每3到6个月监测一次电解质水平。
九、DOCP的替代剂量方案
由于原发性肾上腺皮质功能减退症需要终生使用盐皮质激素替代治疗，治疗成本往往是提供护理的重大障碍。此外，过量补充盐皮质激素可能会带来不利影响。一些研究评估了替代的剂量方案，旨在探索低成本、低剂量方案在控制疾病临床症状方面的效果。这些研究表明，对于许多患宠来说，使用低于生产厂家推荐的2.2 mg/kg起始剂量的方案也能有效控制疾病。
十、DOCP剂量减少
2019年一项针对17只新诊断的原发性肾上腺皮质功能减退症犬的前瞻性研究发现，Zycortal 1.5 mg/kg 的起始剂量足以控制除 2 名患宠外的所有患宠的临床症状并维持正常的血清电解质浓度12。大多数犬在使用进一步减少的剂量后，注射间隔达到了28-30天（在2-3个月时的中位剂量为1.1 mg/kg），且没有犬只需要使用推荐的2.2 mg/kg剂量。对这些结果的进一步分析表明，年轻的生长犬可能需要较高的初始剂量，并可随着时间的推移逐渐减少3。
一项类似的回顾性研究对13只原发性肾上腺皮质功能减退症的犬进行了分析，研究发现1.5 mg/kg的起始剂量在所有犬只中均有效，除1只犬只需要1.6 mg/kg的剂量1。2013年的一项涉及49只犬的回顾性研究表明，低于2.2 mg/kg的初始DOCP剂量也能有效控制肾上腺皮质功能减退症的临床症状，最终的平均剂量为1.3 mg/kg2。在1997年的DOCP与氟氢可的松对比研究中，接受DOCP治疗的33只犬中，只有18%的犬只需要使用2.2 mg/kg或更高剂量，最终的中位剂量为1.69 mg/kg，剂量间隔为30天3。
十一、DOCP剂量间隔延长
延长注射间隔是减少治疗成本的另一种方法。最新的研究表明，较长的剂量间隔仍能有效控制疾病。2017年对53只犬进行的前瞻性临床试验发现，在新诊断的原发性肾上腺皮质功能减退症犬中，DOCP（1.4-2.6 mg/kg/剂量）的作用持续时间为32-94天（中位数为62天）；而在接受过先前治疗的犬只中，作用持续时间为41-124天（中位数为67天）。该研究得出结论，所有研究对象的最终可接受治疗间隔，能够将血清钾和钠浓度维持在参考范围内，其范围为38-90天（中位数为58天）4。
尽管这种方法有效，但一些临床医生倾向于优先考虑剂量减少，因为使用较为标准的每月一次给药方式可能会提高主人遵从性。
结论
DOCP作为盐皮质激素替代治疗，对于患有原发性肾上腺皮质功能减退症的犬只是安全且有效的。最新研究表明，相比生产厂商指南中推荐的剂量，较低的剂量和较长的剂量间隔对于许多患宠来说仍能有效控制血清电解质水平和疾病的临床症状。目前，关于最有效的监测和剂量方案尚无统一共识，需要进一步研究以更好地确定临床上合适的起始剂量，并评估在临床实践中使用的各种剂量调整和监测方案的疗效。
三、参考文献
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来源|Today Sveterinary Practice
翻译|张帆
编辑|张秋雁
审核|郭羽丽
