结直肠癌的“克星”？天津医科大学公布瑞戈非尼+信迪利单抗临床试验成果

【导读】免疫检查点抑制剂（ICIs）对MSS转移性结直肠癌（mCRC）的疗效有限，因此，需要进一步探索联合疗法。在这项单臂、开放标签 II 期试验（NCT04745130）中，团队评估了抗血管生成（瑞戈非尼）和 ICI（辛替利单抗）联合疗法在MSS mCRC患者中的疗效和安全性。

2025年2月10日，天津医科大学的研究人员在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Regorafenib plus sintilimab as a salvage treatment for microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a single-arm, open-label, phase II clinical trial”的研究论文。研究结果表明，瑞戈非尼和辛替利单抗联合治疗晚期MSS CRC患者的耐受性良好，与单药治疗相比抗肿瘤效果更好。此外，联合疗法还能延长患者的生存期，尤其是RAS/RAF野生型基因患者。免疫疗法可能对肿瘤微环境有利，因此，有必要在这一亚型的CRC患者中通过更大规模的队列，对该疗法进行进一步试验。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56748-3

联合免疫疗法与MSS转移性结直肠癌

在使用靶向联合免疫疗法进行mCRC三线治疗方面，目前还缺乏明确的疗效预测指标。REGONIVO和REGOTORI研究的亚组分析显示，临床病理特征不同，ORR也不同。在REGONIVO研究中，肺转移患者的ORR较高（50%），而肝转移患者的ORR较低（15.4%）。在REGOTORI研究中，肝转移患者的ORR（8.7%）低于非肝转移患者（30.0%）。肠道微生物组分析发现，非应答者体内艰难梭菌的丰度更高。分子标志物也显示出差异，CPS>1和高TMB与较高的ORR相关，而RAS突变的影响则因研究而异。REGOMUNE研究中的免疫微环境分析表明，巨噬细胞浸润与无进展生存期（PFS）/总生存期（OS）较差有关，CD8+T细胞浸润与预后改善有关。然而，由于样本量有限，结果可能存在偏差，需要从更大的人群中进行确认。

疗效

截至2023年6月7日，中位随访时间为19.9个月。所有试验参与者都进行了至少1次肿瘤成像评估。试验中的预定访问已全部完成，生存期随访仍在进行中。在103名患者中，55名患者发生了死亡事件，中位OS（mOS）为14.1个月，6个月OS率为85.4%。此外，RAS/RAF野生型患者的mOS为23.3个月，明显优于突变型患者的12.1个月。研究发现，无肝转移患者的mOS为19.2个月，中位PFS（mPFS）为5.4个月，均明显优于有肝转移的患者。

78例患者出现疾病进展或死亡，导致mPFS为4.1个月。根据RECIST 1.1 标准，1名患者（1.0%）获得完全缓解（CR），21名患者（20.4%）获得部分缓解（PR），43名患者（41.7%）获得疾病稳定（SD），ORR为21.4%，疾病控制率（DCR）为63.1%。获得客观应答的患者的应答持续时间（DoR）为13.0个月。在这项研究中，41名患者接受了后续治疗，其中36名患者（35.0%）接受了靶向治疗，31名患者（30.1%）接受了化疗，6名患者（5.8%）接受了免疫治疗，3名患者（2.9%）接受了放疗，4名患者（3.9%）接受了其他治疗。

OS的Kaplan-Meier曲线和亚组分析。

总结

1. 联合疗法的疗效优势：

瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗的客观缓解率（ORR）为21.4%，中位总生存期（OS）为14.1个月，显著优于瑞戈非尼单药治疗（ORR：1-4%；OS：6.4-8.8个月）；

与美国类似研究（瑞戈非尼联合nivolumab）和LEAP-017研究（仑伐替尼联合pembrolizumab）相比，本研究的疗效更好，尤其是中国患者获益更多。

2. 亚组分析结果：

无肝转移患者：中位OS为19.2个月，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月，优于有肝转移患者；

RAS/RAF野生型患者：中位OS为23.3个月，显著高于RAS/RAF突变型患者（中位OS为12.1个月），且随着时间推移，生存优势更明显。

3. 免疫微环境的作用：

联合疗法对RAS/RAF野生型患者更有效，可能与其免疫微环境更强大有关；

免疫微环境分为免疫炎症型、免疫排斥型和免疫荒漠型，大多数MSS CRC属于后两者，限制了免疫疗法的疗效；

治疗敏感组的CD8+T细胞密度更高，且与肿瘤细胞的距离更短，强调了CD8+T细胞在免疫治疗中的关键作用。

4. 代谢通路的影响：

KEGG分析显示，治疗敏感组和耐药组在代谢通路（如甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢）上存在差异，提示肿瘤代谢途径的异常，可能导致耐药性；

瑞戈非尼可能通过抑制代谢通路，增强免疫疗法的疗效。

参考资料：

1.Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA A Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).

2.National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Colon and Rectum SEER relative survival rates by time since diagnosis by stage at diagnosis. Accessed November 2023. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html.

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