Nature子刊：高艳锋/周秀曼团队开发新型靶向蛋白降解技术Pep-TAC，用于癌症免疫治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

近期，包括分子胶、蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）等在内的靶向蛋白降解（TPD）技术已崭露头角，成为颇具前景的治疗手段，其依赖于泛素蛋白酶体系统（UPS）来降解细胞内的蛋白质。然而，相当一部分膜蛋白（占编码基因的 40%）以及细胞外分泌蛋白并不太符合现有靶向蛋白质降解（TPD）方法的适用范围。

Carolyn Bertozzi（2022年诺贝尔化学奖得主）于 2020 年开发了一种能够降解膜蛋白的新技术——溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），LYTAC 通过糖链-抗体生物偶联作用靶向细胞膜上的目标蛋白质以及溶酶体转运蛋白，从而将目标蛋白转运至溶酶体进行降解。然而，目前基于抗体的 LYTAC 存在一些缺陷，例如合成困难以及肿瘤渗透能力差（尤其是难以穿越血脑屏障）。与基于抗体、融合蛋白和适体的靶向蛋白降解技术相比，基于多肽的靶向蛋白降解技术更简便、成本更低，且具有更好的肿瘤渗透能力。

为了提高多肽在体内的稳定性并避免因水解而迅速降解，共价标记技术已被证明是一种有效的策略。此外，随着下一代点击化学硫（Ⅵ）氟交换（SuFEx）反应的发展，能够靶向包括赖氨酸、酪氨酸和组氨酸在内的多种亲核残基的芳基磺酰氟基团（ASF）因其高稳定性和高反应速率而备受关注。

在这项新研究中，研究团队提出利用共价 ASF 修饰的多肽作为靶向蛋白降解（TPD）平台，这将极大地提高多肽对目标蛋白的结合能力和降解效率。然而，由于缺乏灵活的长侧链以及与经典氨基酸相似的长度，这限制了其反应半径，使其难以与更远的目标残基发生交联反应。因此，在 ASF 衍生物中添加灵活的长侧链的设计，或能为显著提高多肽的结合持久性和稳定性提供一种便捷方法。

2025 年 2 月 6 日，中山大学药学院（深圳）高艳锋、周秀曼等人在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy 的研究论文。

该研究开发了一种基于共价肽的溶酶体靶向蛋白降解平台——Pep-TAC，用于癌症免疫治疗。

研究团队提出了一种基于共价嵌合多肽的靶向降解平台——Pep-TAC，通过引入一个长且灵活的芳基磺酰氟基团（ASF），使其在与目标蛋白结合时能够实现邻近诱导交联。

Pep-TAC 平台通过循环转铁蛋白受体（TFRC）介导的溶酶体靶向内吞作用机制促进目标蛋白的降解。

生物学实验表明，共价Pep-TAC能够显著降低肿瘤细胞、树突状细胞和巨噬细胞上 PD-L1 的表达，尤其是在酸性条件下，并且能显著增强 T 细胞的功能以及巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用。此外，在抗 PD-1 抗体治疗有响应和无响应的肿瘤模型中，Pep-TAC均能发挥显著的抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，Pep-TAC 能够穿过血脑屏障，并延长原位脑肿瘤小鼠的存活时间。