甲状腺髓样癌 （Medullary thyroid cancer，MTC） 是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞 （也称C细胞） 的神经内分泌恶性肿瘤。从发病机制来讲，MTC可分为遗传性 （~20-25%） 和散发性MTC （~75-80%） 两种类型，前者几乎都是由位于第10号染色体的RET基因胚系突变所导致，其一般来自于父母其中一方的生殖细胞或早期胚胎发育过程中产生的新发 （de novo） 突变，因此遗传性MTC患者体内的所有细胞均携带相同的RET基因致病性变异。而散发性MTC则是由于部分C细胞发生体细胞突变导致的癌变，患者体内的正常细胞并不携带致病基因变异。
尽管遗传性与散发性MTC的发病机制并不相同，但欧美主导的国际主流甲状腺癌指南如ATA、NCCN、ETA指南均认为所有MTC患者都应进行甲状腺全切，而日本甲状腺癌指南则推荐对肿瘤局限于一侧腺叶的散发性MTC患者行甲状腺半切术，保留健侧腺叶【1, 2】。对于遗传性MTC来说，全甲切除的必要性并无争议，因为患者体内的所有C细胞均携带致病RET基因突变，只要时间足够长，残存的任何甲状腺组织中的C细胞都会癌变。然而散发性MTC由于发病机制与遗传性MTC不同，是否也有必要对双侧甲状腺“一刀切”，则在近年来引发了越来越多的争议。部分学者认为，散发性MTC患者盲目进行甲状腺全切术不仅不能带来生存获益，反而可能显著增加永久性甲状旁腺功能减退或声带麻痹的风险【3】。但可惜的是，由于MTC发病率相对较低，且散发性与遗传性MTC的严格判断需要依赖基因检测，因此过往尚无相关的高质量研究发表。即使是甲状腺癌领域的主流指南，对于散发性MTC手术范围的两种观点也仅为经验性论断，并未给出任何有说服力的文献支撑。
近日，复旦大学附属肿瘤医院王宇/嵇庆海团队，上海交通大学医学院附属第六人民医院刘志艳团队与西湖大学郭天南团队合作于美国国立癌症综合网络 （NCCN） 指南官方杂志JNCCN在线发表了题为Hemithyroidectomy versus Total Thyroidectomy for Sporadic Medullary Thyroid Cancer: A Chinese Nationwide Large-Scale Cohort Study的研究论文，该研究通过多个维度系统性证实了甲状腺半切术在单侧T1期散发性MTC中的安全性，为这个临床实践中的热点争议问题提供了目前最高级别的循证医学证据。这是JNCCN杂志创刊22年来首次发表中国甲状腺癌原创研究。
这项研究共纳入了来自全国19个中心的超1000例MTC患者，其中797例为在这19个中心接受了首次根治性手术的初治患者。研究团队记录了患者过往的临床基因检测结果，或对过往未行基因检测的患者样本进行补充检测，结果表明：这797例初治患者中，648例被基因检测证实为散发性MTC。在这648例初治散发性MTC中，有232位患者 （35.8%） 的初次手术方式为甲状腺半切术 （Hemithyroidectomy，HT） ，而416位患者 （64.2%） 的初次手术方式为甲状腺全切术 （Total Thyroidectomy，TT） 。整体而言，TT组患者比HT组患者的AJCC分期更晚 （P＜0.001） ，多灶肿瘤的比例更高 （P＜0.001） ，携带高危突变RETM918T的患者比例也更高 （P=0.010） 。
研究团队先分析了TT组中双侧腺叶均有MTC病灶的比例，发现416位患者中的34例 （8.2%） 有双侧病灶，但术前超声未发现的隐匿性双侧病灶仅有10例 （2.4%） ，而其中仅有3例 （0.72%） 的原发肿瘤最大径≤2cm （即AJCC分期T1期） 。而后研究团队发现，HT组的232位患者中，仅有4位患者 （1.7%） 在随访期间内发生了对侧腺叶内复发，而其中仅有1位患者 （0.43%） 的原发肿瘤为T1期。
由于TT组和HT组的基线不完全匹配，研究团队对队列进行了1:1倾向性得分匹配 （PSM） 分析，匹配后共有460位 （即230对） 患者 （TT和HT组各230人） 纳入最终队列，匹配后队列中的两组之间基线因素均无显著差异。研究者发现，两组患者无论是生化治愈率、无复发生存率、还是总体生存率均极为接近。（图1）
图1.匹配后队列中HT组和TT组的无复发生存率（A）和总体生存率（B）比较。
研究团队进一步聚焦于单侧T1期的散发性MTC患者，进一步的亚组分析结果表明，对于这部分原发灶较小的患者而言，所有亚组中HT与TT组的患者在生化复发和结构复发方面均无显著预后差异。（图2）
图2. 匹配后队列T1期患者中HT组和TT组的（A）生化复发；（B）结构复发的亚组多因素分析结果。
综上，研究团队的研究结果表明：① T1期的散发性MTC病人即使进行甲状腺全切，对侧腺叶有隐匿性肿瘤病灶的可能性也极低；② T1的散发性MTC病人只切除患侧甲状腺腺叶，对侧腺叶后续复发的可能性也极低；③ T1期的散发性MTC病人中，甲状腺半切与全切两组的生化治愈率、无复发生存率和总体生存率无显著差异。因此，对于术前检查提示为单侧T1期的散发性MTC来说，甲状腺半切术整体上安全可靠，并能显著减少甲状腺全切相关的潜在并发症风险。
由于MTC较为罕见且散发/遗传性的判断需要依赖基因检测，目前国际上尚无基因检测证实的散发性MTC手术方式比较的高质量研究。这项研究是相关主题目前发表的首项大规模真实世界队列研究，为早期散发性甲状腺髓样癌的“降级”手术治疗提供了目前最高级别的循证医学证据。值得注意的是，术前判断MTC患者的散发性/遗传性的金标准仍然是外周血胚系基因检测，研究团队建议有条件的单位对MTC进行手术决策之前进行外周血胚系基因检测确认疾病性质【4】。
复旦大学附属肿瘤医院史潇副研究员、沈岑楷医师、刘楚翘医师、杜雨鑫医师以及上海市第六人民医院张立坤医师为本文共同第一作者，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科王宇教授、嵇庆海教授，上海交通大学医学院附属第六人民医院刘志艳教授以及西湖大学郭天南教授为本文共同通讯作者。该研究还得到了浙江大学医学院附属第一医院邬一军教授、浙江省肿瘤医院郭良教授、武汉大学人民医院陈创教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院王建彪教授、辽宁省肿瘤医院刘宏伟教授、中国医科大学附属第一医院张浩教授等团队的大力支持。
https://doi.org/10.6004/jnccn.2024.7088
制版人：十一
参考文献
[1] WELLS S A, JR., ASA S L, DRALLE H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma [J].Thyroid : official journal of the American Thyroid Association, 2015, 25(6): 567-610.
[2] ITO Y, ONODA N, OKAMOTO T. The revised clinical practice guidelines on the management of thyroid tumors by the Japan Associations of Endocrine Surgeons: Core questions and recommendations for treatments of thyroid cancer [J].Endocrine journal, 2020, 67(7): 669-717.
[3] MAO Y V, HUGHES E G, STEINMETZ D, et al. Extent of Surgery for Medullary Thyroid Cancer and Prevalence of Occult Contralateral Foci [J].JAMA otolaryngology-- head & neck surgery, 2024, 150(3): 209-14.
[4] 王宇,田文,嵇庆海,等.甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识(2020版)[J].中国实用外科杂志, 2020, 40(9): 1012-20.
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