上个世纪60年代，中美关系处于高度紧张状态，蒋介石败退台湾之后一心想要“反攻”，而美国与台湾当局频繁勾结，一些特务被安排从事各种阴谋活动，企图对中国大陆进行破坏。在这样背景下，发生了一起惊心动魄的事件：美国中央情报局策划了一场针对毛主席的暗杀，然而这个计划从一开始就暴露在我国的严密监控之下，周总理得知后迅速做出了应对部署。
美国远东情报局局长阿特·麦克密斯是一个经验丰富、心机深沉的老牌特工，为了策划一场完美的谋杀，他可以不惜放长线、钓大鱼，他早早就开始物色特工人选。为了能圆满完成暗杀计划，他看好女特工身上拥有的特殊本领——女特工隐蔽性较强，容易让人降低防范意识，最后他选中了一位既有美貌又具备强烈仇恨心理的执行者，她就是女特务李莎。
李莎是中国人，她的父亲李仲辛是黄埔军校六期生，曾在抗日战争中担任重要职务，他参加过南京保卫战、鄂西会战等战役。1948年，李仲辛任国民党整编第66师师长兼开封城防司令，在豫东战役中被解放军流弹击中身亡，去世后被蒋介石追赠为陆军中将。李莎的母亲是国民党陆军总部医院护士长，李莎跟着母亲生活了六年，1954年时母亲病逝，九岁的李莎成为了孤儿。
自幼父母双亡的命运，让李莎从小就没有安全感，唯一能感受到的一份温暖就是来自姨妈的照顾，母亲去世后，她随姨妈到台湾生活。李莎的姨妈并不是普通女性，她是军统出身，心里对我党有深刻的敌对意识，她把李莎接到身边后，不断向她灌输反动思想，声称李莎的父亲就是死在我党的手中，年幼的李莎没有辨别是非能力，她把父母早亡的原因归咎于我党，自小就在心里埋下了报复的种子。
李莎成年之后加入台湾军情局，经历了驾驶、跳伞、格斗、跟踪与反跟踪等严格训练后，成为了一名能力出众的女特工。李莎拥有漂亮的容貌，再加上不错的身手，最主要的是她对共产党有很强的仇恨心理，当麦克密斯想执行暗杀计划时，一眼看中了李莎的优势，李莎就这样成为执行“69101”刺杀计划的关键人物。
为了给李莎取得一个合法进入中国的身份，麦克密斯安排她前往菲律宾寻找机会，当时恰逢中国文化部《白毛女》剧组前往菲律宾演出，李莎在麦克密斯安排下趁机混入剧组。当李莎正在按照计划行事时，却不料我方早已经知晓了此事，周总理决定派出红色特工黄国华去化解这场危机。
黄国华自幼在菲律宾长大，但他的父母是我党地下工作者，在战争时期光荣牺牲，他之后跟随叔叔在菲律宾生活，长大后继承父母的遗志加入共产党，并且成为一名能力出众、经验丰富的特工干将，周总理得知美国的暗杀计划后，黄国华被周总理视作阻止此次特务行动的最佳人选。当《白毛女》剧组前往菲律宾演出时，黄国华以勤务人员的身份随行，而李莎的趁机“混入”剧组，完全是黄国华的刻意“邂逅”。
黄国华在剧院门口装作踩空阶梯，而李莎本能地扶住黄国华的身形，让李莎以为二人是在不经意间相识，黄国华当时立即表示感谢，并且表现出足够的诚意，他主动自报“家门”，脸上毫不掩饰对李莎美貌的觊觎之情，这让李莎想混入剧组找到了机会。李莎想利用美人计一步步达到自己的行动目的，而黄国华也是相貌堂堂、一表人才，在外形上给李莎增添了几分好感。
李莎一直想找一名合适的帮手，当她了解到黄国华与她拥有相同的遭遇后，同情之余也产生了拉拢黄国华的想法，黄国华准确拿捏李莎的想法，为了争取李莎的信任，他不惜到美军基地接受一系列的特殊“考验”，黄国华凭借强大的心理素质终于得到美方与李莎的信任。最后他不但成为李莎最可靠的帮手，同时也在美国娶她为妻，婚后他知道了暗杀的各个环节。
临近执行暗杀计划时，黄国华用安眠药使李莎昏睡，他迅速拆除金表中的微型炸弹，成功阻止了刺杀行动，当李莎苏醒过来时，她已经被移交给中国情报部门。在接下来的审讯中，李莎才知道父亲阵亡的真相，并不是被共产党杀害，而是阵亡于流弹之中，她的一腔仇恨竟然是一场错误，而丈夫则是红色特工，这样的反差足以让她悔恨余生。
