从RCT到真实世界研究，新型降糖药助力CKM综合管理

*仅供医学专业人士阅读参考

“糖心肾”归为一家，司美格鲁肽大有可为。

2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）和慢性肾脏疾病（CKD）是威胁人类健康的三大慢性疾病。这三类疾病关系密切，在病理生理机制上相互影响和促进。

自2023年10月，美国心脏病协会（AHA）发表主席建议，提出“心-肾-代谢（CKM）综合征”概念以来，临床对CKM综合征的管理越发关注，而以司美格鲁肽为代表的新型降糖药，凭借充足的循证医学证据，在CKM综合征管理中的作用越发凸显。本期，就让我们追随中国医科大学附属第四医院都健教授的思绪，一同挖掘新型降糖药在CKM综合管理中的价值与获益。

糖心肾归为一家
新型降糖药助力CKM综合管理

CKM综合征被定义为一种健康紊乱，是由肥胖、糖尿病、CKD和CVD（包括心力衰竭、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病。CKM的定义包括了CVD风险人群及CVD患者，可导致多器官功能障碍和较高的不良心血管结局风险[1]。

都健教授表示，在AHA主席建议中，CKM综合征根据分期不同，其管理要点也有所差异。1-3期管理目标为预防心血管疾病，包括减重、降压调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的管理；4期管理目标为提供CVD的优质诊疗。T2DM患者可优先选择具有降低心血管危险因素及心血管获益的降糖药，比如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）。血糖控制不佳[糖化血红蛋白（HbA1c）≥9％]、高胰岛素剂量及II级及以上的肥胖[体重指数（BMI）≥35kg/m2]的T2DM患者可优先选择GLP-1RA[2]。

GLP-1RA周制剂引领
新型降糖药用于CKM综合管理证据链日趋完善

在AHA主席建议发布后，GLP-1RA用于CKM综合管理的证据不断更新，其中一个强有力的证据，便是FLOW研究。

既往数项GLP-1RA的心血管结局研究（CVOT）已证实部分GLP-1RA具有心血管获益，同时，肾脏结局作为次要终点得到了一致性的获益结果[3]，但并无GLP-1RA单独的肾脏结局研究。

FLOW研究是首项GLP-1RA在T2DM合并CKD人群中的肾脏结局研究，研究主要纳入标准：诊断为T2DM，HbA1c≤10%，合并CKD，且稳定使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗。符合入选条件的受试者按1:1随机分组后，分别在标准治疗基础上接受司美格鲁肽1.0mg或安慰剂治疗[1]。主要终点为至首次发生主要肾脏复合事件及发生肾衰竭，包括起始长期透析、肾移植或持续性估算肾小球滤过率（eGFR）＜15ml/min/1.73m2，持续性eGFR降低≥50%，肾性死亡或心血管死亡的复合事件的时间[4]。研究原计划持续五年，但由于中期分析结果符合预先设定的条件而提前终止。

研究结果显示，中位随访3.4年，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低主要肾脏事件风险达24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）（图1）。在确证性次要终点中，司美格鲁肽1.0mg组eGFR斜率显著更小，与安慰剂的年变化率组间差异为1.16ml/min/1.73m2（95% CI：0.86～1.47；P<0.001）；主要不良心血管事件（MACE）风险显著降低18%（HR：0.82；95% CI：0.68～0.98；P=0.029）；全因死亡风险降低20%（HR：0.80；95% CI：0.67～0.95；P=0.01）[4]。亚组分析显示，基线SGLT-2i的使用情况不影响司美格鲁肽的肾脏获益[4]。

图1 FLOW研究的主要终点[4]

都健教授指出：“FLOW研究之所以受到业界同道的关注，是因为这一研究入选的患者全部为T2DM合并CKD的患者，主要关注以肾脏结局作为硬终点事件的发生情况，研究中93%患者属于CKD高风险或极高风险，肾功能恶化的风险高，更易发生肾衰竭和心血管事件。司美格鲁肽带来的延缓肾衰和肾功能下降、降低心血管事件和死亡风险的作用，对于改善这类患者的临床结局更有价值。此外，FLOW研究中，95%以上的患者应用了RAAS抑制剂，15.6%应用了SGLT-2i，研究明确证实，司美格鲁肽在应用上述T2DM合并CKD标准药物的基础上仍可降低肾脏事件、MACE和全因死亡的风险。这些结果充分体现出司美格鲁肽在降低残余风险中的潜力，有望成为T2DM合并CKD管理的一线治疗药物之一。”

基于临床
真实世界研究再证司美格鲁肽临床获益

众所周知，传统的随机对照试验（RCT）是检验干预措施疗效的“金标准”。然而，由于临床研究的复杂性，RCT仍存在一定的局限性。此时，真实世界研究则成为RCT研究的有力补充。而司美格鲁肽在真实世界中同样积累了充足的循证医学证据，其中最具代表性的当属SURE研究。

SURE研究是司美格鲁肽在全球10个国家开展的持续约30周的多中心、前瞻性、观察性真实世界研究，纳入既往未使用GLP-1RA或使用除司美格鲁肽外其他GLP-1RA的T2DM患者共3505例，起始或转换为司美格鲁肽治疗，以评估在真实诊疗环境中司美格鲁肽的疗效和安全性。自2021年以来，已陆续发表了9项SURE系列研究结果[5-13]。结果显示，司美格鲁肽治疗约30周后糖化血红蛋白（HbA1c）较基线显著下降，高达1.5%，HbA1c<7%的患者比例也显著提高[5-13]。都健教授提到：“司美格鲁肽具有‘按需降糖’和‘按需减重’的优势，即T2DM患者基线HbA1c、BMI越高，司美格鲁肽降糖幅度越大、减重效果越明显。”

此外，一项真实世界研究[14]在一个大型人群队列中评估了司美格鲁肽治疗对HbA1c降低和体重减轻的长期影响。研究纳入23442例T2DM患者，证实司美格鲁肽治疗180天可使血糖控制改善和体重减轻，与RCT观察到的研究结果相一致。这些代谢改善效应可持续长达3年，支持使用司美格鲁肽对T2DM患者进行长期管理[14]。

在安全性方面，在上述研究[12]中，司美格鲁肽总体安全性良好，严重不良事件和严重低血糖的发生率较低，胃肠不良反应也较少。

都健教授补充道：“SURE大型真实世界研究是司美格鲁肽最经典的真实世界研究，进一步证实了司美格鲁肽面对临床病情复杂、治疗背景多样化的T2DM患者依然可以实现强效降糖、减重的临床获益，且安全性良好。在真实临床中，对于需要强效降糖、减重和控制多种心血管危险因素以及简化治疗的患者，可考虑尽早使用司美格鲁肽治疗，以争取尽早获益。”

临床有需求，指南有推荐
应对CKM严峻挑战，司美格鲁肽未来可期

通过对AHA主席建议的梳理可发现，在CKM综合征中，几种疾病互相影响，其病理机制十分复杂。而且，CKM综合征的患者基数十分庞大。发表在JAMA期刊的一项美国研究[15]显示，几乎90%的美国成年人符合CKM综合征（1期或更高阶段）的标准，15%符合晚期的标准。我国的情况也不容乐观，数据显示，冠心病患者中，52.9%的患者合并T2DM[16]。另有数据显示，急性冠脉综合征（ACS）患者中，约1/3合并CKD；糖尿病患者中，40%可发生CKD[17-18]，这些都属于CKM综合征的范畴。在此背景下，应用司美格鲁肽具有重要意义。

都健教授表示：“司美格鲁肽作为一种新型长效GLP-1RA，除了降糖、减重作用显著外，还可从多方面实现对心脑血管、肾脏的保护。这种多效性能够帮助临床更好的改善患者结局，因而被《中国糖尿病防治指南（2024版）》（以下简称《指南》）所明确推荐。”在《指南》[19]中，GLP-1RA不仅是伴ASCVD或其高危状态T2DM患者的首选用药，亦是伴超重/肥胖T2DM患者的推荐药物。伴CKD的T2DM患者，如不能使用SGLT-2i，也可选择GLP-1RA。

与此同时，GLP-1RA的多效性也引发了学界的广泛关注，拓宽了GLP-1RA的研究领域。都健教授展望道：“相信随着更多循证医学证据的发布，司美格鲁肽在CKM综合征领域将得到更好的应用，为更多CKM综合征患者带来获益。我们相信，在此类新型降糖药的帮助下，CKM综合征的管理将更加规范、全面。”

结语

CKM概念的提出强调了多种疾病的共同管理。FLOW研究及多项真实世界研究均证实，司美格鲁肽是CKM综合管理的优选药物。基于充足的研究数据，司美格鲁肽再获2024中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南推荐。期待随着临床应用的扩大，司美格鲁肽能够为更多CKM综合征患者带来更好的预后。

专家简介