前言
2025年01月20日，塔戈利单抗（KL-A167）联合吉西他滨和顺铂正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于复发性或转移性鼻咽癌（R/M NPC）成人患者的一线治疗（图1）。此前, NMPA已批准塔戈利单抗单药用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的R/M NPC患者。此次新适应证的获批基于KL167-Ⅲ-08（NCT05294172）的研究结果，R/M NPC一线治疗领域PD-L1抑制剂的新篇章将正式开启。据此，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心麦海强教授分享塔戈利单抗获批对中国R/M NPC诊疗格局带来的影响，展望R/M NPC免疫治疗的发展前景。
图1.NMPA官网截图
乘风而起，免疫治疗引领复发/转移性鼻咽癌一线治疗新趋势
鼻咽癌起源于鼻咽黏膜上皮细胞，具有明显的地理分布特征，在东南亚和北非地区发病率较高。2020年全球癌症报告显示，世界范围内鼻咽癌年新发13.34万例，死亡8万例，近半数发生在中国，尤以两广地区最为高发[1-2]。EB病毒感染、宿主遗传、环境因素等多种因素影响鼻咽癌的发生。鼻咽癌患者经放化疗后，临床转归有所改善，但肿瘤复发及远处转移仍为临床治疗的一项难题，其发生率为20%-30%[3-4]。既往R/M NPC标准一线含铂化疗下，大部分患者在治疗后较短时间内即会出现疾病进展，中位无进展生存期（PFS）仅7个月，中位生存时间仅10-15个月[5-6]。因此，对于R/M NPC患者，探索更有效的一线治疗方案极为重要。
近年来，基于PD-1/PD-L1阻断的免疫检查点抑制剂取得突破性进展。多项III期临床试验显示，与安慰剂组相比，免疫联合化疗能够显著延长患者的PFS，且安全性可控，奠定了免疫治疗方案在R/M NPC中的一线治疗地位[7-9]。在R/M NPC步入免疫治疗时代的同时，如何制定更高疗效和更佳安全性的免疫治疗策略，为更多R/M NPC患者带来获益，成为临床上关注和探索的热点。
勇立潮头，PD-L1抑制剂塔戈利单抗获批复发/转移性鼻咽癌一线治疗适应证
KL167-Ⅲ-08研究（NCT05294172）[10]是全球首个取得阳性结果的PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗R/M NPC的多中心、双盲、对照、III期注册研究，共纳入295例既往未经治疗的R/M NPC患者，以2:1的比例随机入组接受4-6个周期塔戈利单抗/安慰剂+吉西他滨+顺铂（n=197/98）后使用塔戈利单抗/安慰剂单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或完成塔戈利单抗24个月治疗。安慰剂组患者在独立评审委员会（IRC）确认疾病进展后，可以交叉接受塔戈利单抗单药治疗。主要研究终点为IRC采用RECIST1.1评价的PFS（图2）。
图2. KL167-Ⅲ-08研究设计
截至2024年2月4日，中位随访时间为11.7个月，塔戈利单抗联合化疗和安慰剂组IRC评估的中位PFS为分别为NR和7.9个月（HR=0.47，95%CI 0.33-0.66，P＜0.0001），显著降低患者疾病进展或死亡风险53%（图3）。此外，KL167-Ⅲ-08研究全人群PFS曲线在4个月左右开始分离且后续得以维持，塔戈利单抗联合化疗12个月PFS率达安慰剂组的两倍以上（56.7% vs 26.7%），提示塔戈利单抗联合化疗在早期阶段即可有效控制肿瘤，并显示出持久的疗效优势。此外，中位总生存期（OS）尚未成熟，不过已观察到塔戈利单抗联合化疗组OS的获益趋势（HR=0.62，95%CI 0.32-1.22），期待后续OS结果的进一步公布。
图3. KL167-Ⅲ-08研究IRC评估的PFS分析（FAS集）
此外，塔戈利单抗联合化疗展现了强效且持久的抗肿瘤活性，IRC评估的客观缓解率（ORR）达81.7%，塔戈利单抗联合化疗的缓解持续时间（DOR）较安慰剂组延长一倍以上，分别为11.7个月和5.8个月（HR=0.48，95%CI 0.32-0.70）（图4）。这一数据不仅显示了塔戈利单抗联合化疗在肿瘤控制方面的有效性，而且其缓解持续时间的延长意味着患者在治疗过程中能够获得更持久的疗效，有望进一步提高患者获益和治疗依从性。
图4. KL167-Ⅲ-08研究由IRC基于RECIST v1.1评估的有效性结果（FAS集）
在安全性方面，塔戈利单抗联合化疗治疗组所有级别的不良反应（AE）的发生率为 92.9%，≥3级AE发生率为60.9%；发生率≥20%的AE包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、甲状腺功能减退症、血肌酐升高和皮疹。总体而言，塔戈利单抗联合化疗一线治疗整体安全性可控可耐受。
根据KL167-Ⅲ-08研究结果可发现，塔戈利单抗联合化疗相较安慰剂一线治疗取得了有效改善，且在保持强势疗效的同时还可兼顾良好的安全性。基于其积极结果，塔戈利单抗联合化疗获批R/M NPC患者的一线治疗适应证，为该类患者带来了疗效与安全性兼优的治疗新选择。
砥砺前行，中国创新引领复发/转移性鼻咽癌免疫治疗新时代
作为我国自主研发的创新型人源化PD-L1抑制剂，塔戈利单抗具有高稳定性，其稳定性是天然IgG4的100倍以上，并且不会与其他IgG发生交叉结合，从而有效避免了免疫逃逸的发生。此外，通过亲水性设计，塔戈利单抗在体内表现出更强的稳定性。通过采用L234A、L235A和G237A的定点突变技术，塔戈利单抗的抗体Fc段进行优化后，消除了抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）效应（图5）。其独特的药物结构奠定了KL167-Ⅲ-08研究优异的疗效和安全性结果，亦体现出国产原研药物的创新实力。
图5. 塔戈利单抗的结构
此次NMPA批准塔戈利单抗联合化疗用于R/M NPC一线治疗的新适应证，不仅是对塔戈利单抗联合化疗一线治疗疗效和安全性的认可，这也是R/M NPC一线治疗领域首个经NMPA批准的PD-L1抑制剂联合化疗方案，具有里程碑式的重要意义。同时，塔戈利单抗联合化疗方案是塔戈利单抗继三线单药治疗后的第二项获批适应证，正一步步改写中国R/M NPC的临床实践。相信随着塔戈利单抗联合化疗方案一线治疗适应证的正式获批，中国R/M NPC患者将迎来全新的治疗希望。
- 麦海强 教授 -
中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心院长助理、鼻咽科主任
国家杰出青年基金获得者
国家万人计划科技创新领军人才
科技部中青年科技创新领军人才
中国肿瘤青年科学家
教育部新世纪优秀人才
中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专委会主任委员
国家癌症中心鼻咽癌质控专家委员会副主任委员
美国MD Anderson 癌症中心质子治疗中心学术委员会委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤协会（CSCO）鼻咽癌专家委员会常委
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会常委
广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专委会主任委员
广东省医学会肿瘤精准诊疗分会候任主任委员
中华医学会放射肿瘤治疗分会鼻咽癌学组委员
广东省医师协会放疗专委会常委
中国生物医学工程学会精确放疗技术分会常委
中国医学装备协会离子放射治疗分会常委
参考文献：（向上滑动阅览）
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[10] https://clinicaltrials.gov/study/NCT05294172?a=3.
撰写：Coco
审校：Coco
排版：Yian
执行：Squid
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