非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要亚型，占所有肺癌病例的80%～85%。手术是早中期患者主要治疗手段，但仍有52%～75%的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者会在术后5年内发生局部复发或远处转移[1]。近年来，随着免疫疗法的引入，NSCLC围术期治疗范式发生了重大转变。以CheckMate-816研究和CheckMate-77T研究为代表的围术期探索，凭借不断更新的亮眼数据，持续巩固免疫治疗在NSCLC围术期应用中的核心地位。岁末将至，医脉通特邀广东省人民医院廖日强教授重点回顾2024年度围术期免疫治疗领域重要研究进展，并解析该治疗领域热难点问题。
Q1：新辅助免疫治疗的引入，打破了传统新辅助化疗在可切除NSCLC患者生存率提升上的瓶颈，不断推进NSCLC围术期治疗发展。在2024年度发布的NSCLC新辅助免疫治疗相关研究进展中，请谈谈您最为关注哪些数据更新？
廖日强教授
广东省人民医院、广东省肺癌研究所
新辅助治疗在NSCLC围术期综合治疗中扮演重要角色，通过缩瘤降期不仅可减轻因肿瘤引起的各种临床症状，还可降低手术风险、提高R0切除率[2]。其中，新辅助免疫治疗可早期攻击微转移并减轻肿瘤免疫抑制性[3]，以进一步提升新辅助治疗获益。值得注意的是，初诊时肿瘤细胞未暴露于治疗相关的选择压力，具有较高肿瘤突变负荷（TMB）和有限的异质性，此时应用免疫治疗更可能实现获益最大化[4]。
CheckMate-816研究作为首个评估免疫治疗联合化疗用于可切除ⅠB期（≥4cm）~ⅢA期（AJCC-UICC 第7版）NSCLC新辅助治疗疗效及安全性的Ⅲ期临床研究，为NSCLC新辅助治疗揭开新篇章。随着随访时间延长，CheckMate-816更多研究数据不断更新，为新辅助免疫治疗应用的长期疗效及安全性提供强有力的证据支持。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，CheckMate-816研究公布其全球人群4年随访数据，显示纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗带来4年无事件生存期（EFS）率为49%（化疗组为38%，HR=0.66），降低34%的疾病复发、进展或死亡风险[5]；且对比其3年随访数据EFS获益水平稳中有升（3年随访结果中EFS HR=0.68）[6]。此外，4年总生存期（OS）率相比化疗改善13%，达到71%（HR=0.71）；在达病理完全缓解（pCR）的患者中，4年OS率高达95%[8]。随着随访时间的延长，两组EFS及OS曲线保持分离。肺癌特异性生存期（LCSS）数据显示，在排除非肺癌死亡事件对患者生存干扰后，纳武利尤单抗新辅助治疗可进一步降低疾病复发、进展或死亡风险（HR=0.62），4年LCSS率达79%。此前发布的CheckMate-816研究中国亚组数据显示，纳武利尤单抗+化疗新辅助的EFS结果在数值上比全球人群结果更优（HR=0.47），且pCR（35.1%vs. 3.2%）、主要病理缓解（MPR）、至死亡或远处转移时间（TTDM）方面获益均较单纯化疗组更高[7]。安全性方面，无论是全球人群还是中国亚组数据，3级以上TRAE发生率均与安慰剂组相似。CheckMate-816研究作为目前所有评估新辅助或围术期免疫治疗的Ⅲ期试验中随访时间最长的研究，其持续更新的长期随访数据不断夯实着新辅助免疫+化疗在NSCLC围术期治疗中的核心地位。
此外，2024年世界肺癌大会（WCLC）公布的CheckMate-816研究与CheckMate-77T研究的个体患者数据对比分析显示：与新辅助治疗相比，纳武利尤单抗围术期方案或可进一步提升患者EFS获益（EFS HR=0.61[加权ATE]）；且该获益在非pCR、PD-L1表达＜1%、IB-Ⅱ期患者中更为明显[8]。值得注意的是，对于达到pCR的NSCLC患者，术后辅助免疫治疗获益暂不明确，临床上可以考虑根据患者的实际情况制定后续的治疗方案。鉴于分析的局限性，上述结果应谨慎解读。不论是新辅助还是围术期免疫治疗，新辅助治疗阶段作为核心环节均发挥着重要作用。期待未来更多研究能为筛选围术期免疫治疗获益优势人群提供新思路，以更好地指导医生进行后续治疗决策。
Q2: 在围术期免疫治疗探索中，CheckMate-77T研究最新EFS数据、中国亚组数据以及多项亚组分析结果于今年ESMO、ASCO、ELCC等国际大会上重磅发布。请您谈谈CheckMate-77T研究最新数据为围术期免疫治疗带来了哪些维度的深入理解？
廖日强教授
广东省人民医院、广东省肺癌研究所
在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO Asia）年会上，CheckMate-77T研究发布其中国亚组数据。结果显示，纳武利尤单抗组EFS HR值低至0.40，可降低60%疾病复发、进展或死亡风险。此外，pCR率相较对照组为35.1% vs. 3.2%；MPR率为51.4% vs. 6.5%；客观缓解率（ORR）为78.4% vs. 32.3%。手术结局方面，确定性手术率、临床降期率相较对照组分别为81% vs. 61%、54.1% vs. 19.4%[9]。安全性方面，中国亚组的3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相较化疗组为54.1% vs. 40.0%[9]，整体安全性特征与全球人群一致。
2024年，CheckMate-77T研究中期分析正式发表于《新英格兰医学杂志》。其结果显示，中位随访25.4个月时，纳武利尤单抗组和化疗组的18个月EFS率为70.2% vs 50.0%（HR=0.58，P＜0.001）,pCR率相较对照组为25.3% vs.4.7%，MPR率为35.4% vs.12.1%[10]。此外，与化疗组相比，纳武利尤单抗组导致疾病相关症状恶化的风险更低（HR=0.66），且两组手术相关结果相似，纳武利尤单抗组未见新发安全性信号。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CheckMate-77T研究EFS数据更新。中位随访33.3个月时，相较于对照组，纳武利尤单抗围术期治疗EFS HR值为0.59（2年EFS率为65% vs. 44%），可降低41%疾病复发、进展或死亡风险;且无论pCR状态如何，纳武利尤单抗围术期治疗均可带来更多EFS获益[HR 0.59 (pCR)，0.75(非pCR)][11]，持续验证纳武利尤单抗在NSCLC围术期治疗中应用价值。纵览CheckMate-77T研究结果，中国入组患者相较全球人群其鳞癌占比较高、ECOG PS评分=1及PD-L1表达≥1%的患者比例也更高，与我国整体NSCLC患者特点一致，高度符合临床实践，为国内临床用药提供了高级别循证参考。值得注意的是，中国亚组数据不仅结果优异，且对照既往公布的CheckMate-77T全球人群数据[10]发现，中国亚组的部分数据在数值上也更为亮眼，进一步证实纳武利尤单抗围术期治疗方案在中国患者中的显著疗效及良好安全性，该方案有望成为可切除NSCLC围术期治疗的新选择。
表1 CheckMate-77T全球人群及中国亚组数据汇总[9,10,11]
此外，2024年ASCO年会公布了CheckMate-77T研究N2亚组人群的探索性结果。结果显示，无论Ⅲ期N2或非N2、无论单站N2或多站N2，纳武利尤单抗组pCR、EFS获益均优于安慰剂组；基于Ⅲ期患者基线以及术后N分期变化发现，纳武利尤单抗组任意降期和降期至ypN0比例均优于安慰剂组[12]。值得注意的是，从N2和非N2患者、单站N2和多站N2患者以及接受纳武利尤单抗的确定性术后EFS HR值[HR 0.46 (N2)，0.60 (非N2)；HR 0.23 (多站)，0.40 (单站)]来看[12]，纳武利尤单抗围术期治疗对手术难度大、微转移风险高、预后不良的N2患者仍然有效，为这部分患者的临床决策提供了依据。
Q3：随着免疫治疗在NSCLC围术期治疗中应用日益广泛，筛选获益优势人群、新辅助免疫最佳治疗周期等系列问题亟待解答。请结合现有研究数据，谈谈您对当前该治疗领域热难点问题的见解。
关于NSCLC新辅助免疫治疗最佳应用周期数
廖日强教授
广东省人民医院、广东省肺癌研究所
新辅助治疗在实现缩瘤降期的同时，新辅助免疫治疗周期较长可能会增加疾病进展、不良事件发生的风险，使患者失去接受手术治疗的机会，反而未能带来长期生存获益。因此，在临床实践中应当以平衡新辅助免疫治疗的获益与风险。明确NSCLC新辅助免疫治疗最佳应用周期数，有助于推进该疗法的精准化应用，使可切除NSCLC患者获益最大化。
2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上报道的CheckMate 77T研究探索性分析显示：新辅助治疗四个周期时，接受纳武利尤单抗和安慰剂治疗患者的中位EFS为NR和19.8个月（HR=0.57），12个月EFS率分别为76%和61%；新辅助治疗不足四个周期时，接受纳武利尤单抗和安慰剂治疗患者的中位EFS为NR和7.8个月（HR=0.51），12个月EFS率分别为62%和36%。与安慰剂相比，纳武利尤单抗新辅助完成四个周期手术患者和不足四个周期手术患者的pCR改善率为25.7% vs.35.0%，MPR 改善率为 29.5% vs. 40.0%[13]。可以明确的是，无论是否完成新辅助治疗4个周期或＜4个周期，围术期免疫治疗相较于对照组所带来的pCR率、MPR率以及EFS获益改善均更优。从不同新辅助治疗周期数所带来的EFS HR值来看，似乎在EFS方面的改善差异不大。目前尚无证据以明确新辅助免疫最佳治疗周期，期待后续更多相关研究探索，以具体解答新辅助治疗阶段免疫治疗应用周期差异对于疗效和安全性的影响。
最新发布的《非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识》中指出，对于可切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC 患者，推荐术前完成3～4个周期免疫治疗联合含铂化疗，治疗2个周期后进行首次疗效评估，最大化新辅助治疗获益的同时可以灵活把握手术时机（共识级别：1A）[14]。
关于MRD在可切除NSCLC免疫治疗中的应用价值
廖日强教授
广东省人民医院、广东省肺癌研究所
微小残留病灶（MRD）通常指通过循环肿瘤DNA（ctDNA）等检测手段发现的潜在病灶。MRD作为一个新兴分子标志物，是当前肺癌领域研究的热点方向之一。在CheckMate-816研究中，基线时ctDNA阳性患者在接受新辅助治疗后第3周期第1天的ctDNA清除状态与其能否达到pCR相关。接受纳武利尤单抗新辅助治疗患者中，实现ctDNA清除患者OS获益明显优于ctDNA未清除患者（OS HR: 0.31, 95% CI: 0.10~0.90）[5]。值得注意的是，接受纳武利尤单抗新辅助治疗且实现ctDNA清除与pCR相关性似乎不高，仍有待探索。在CheckMate-77T研究中，接受纳武利尤单抗新辅助治疗患者显示出更高的ctDNA清除率；且接受纳武利尤单抗辅助治疗患者ctDNA转阳率更低。术前ctDNA清除率升高、术后转阳率下降均预测更佳生存获益[12]。综上所述，MRD是围术期NSCLC患者较好的预后标志物，但其能否作为早期NSCLC患者疗效预测标志物仍有待进一步探索验证，且其检测应用规范性与可行性尚需进一步探索。
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撰写：Cynthia
审校：Felicia
排版：Yian
执行：Uni
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