癌症是一种由细胞稳态和功能不可逆受损引发的异质性疾病。癌症产生的内部原因可能归因于细胞凋亡功能缺乏、基因突变、氧化应激和缺氧，而癌症产生的外部原因可能与过度暴露于紫外线、辐射、污染、吸烟和应激有关。植物中许多天然产物可作为化学保护剂，用于预防世界范围内常见的癌症。
柑橘作为中国栽培面积最大、产量最高和消费量最大的水果，是这些重要营养素的主要来源，含有VC、叶酸、膳食纤维和其他生物活性成分。研究表明，柑橘摄入量与多种癌症类型的风险降低有关，包括消化道癌、呼吸道癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、鼻咽癌和皮肤黑色素瘤。
农业农村部柑桔产品质量安全风险评估实验室（重庆）的李江南、焦必宁*，西南大学园艺园林学院的赵希娟阐述了来自于柑橘中具有抗癌活性的生物活性成分，和其具有的抗癌潜力及抗癌机制，揭示其在癌症治疗方面拥有的巨大潜力。
1 抗癌活性成分
1.1 类黄酮
类黄酮主要作为糖基衍生物存在于柑橘类水果中。糖苷配基主要存在于果实、果皮和种子等特定部位，由于其亲脂性，在水中的溶解度较低。在糖苷形式中，常见的是O-糖苷、C-糖苷、芦丁糖苷、葡萄糖苷和新橙皮糖苷。柑橘中大量糖基化类黄酮是由多羟基苷元与有限数量的单糖和双糖之间多种不同组合形成的。柑橘中所含的黄酮类化合物可分为5 类，包括黄酮类、黄烷酮类、花青素、黄酮醇类和多甲氧基黄酮（表1）。类黄酮因其抗癌、抗血管生成或外排抑制蛋白等多效性特性而被认为是癌症治疗的有前途的分子。
黄烷酮，也称为二氢黄酮，其特征在于饱和、氧化的C环，主要存在于柑橘类水果中，以其抗氧化活性和清除自由基的能力而闻名。橙皮素和柚皮素是柑橘中两种主要的黄烷酮化合物。橙皮素及其糖苷橙皮苷通过调节多种途径起抗癌作用，涉及各种癌细胞中的细胞周期停滞、凋亡、抗血管生成、抗迁移和DNA修复。据报道，橙皮苷可改变与致癌相关的几种分子靶标，例如活性氮物种、细胞激酶、转录因子、活性氧、药物转运蛋白、细胞周期介质和炎性细胞因子。柚皮素可以阻止新血管的形成，诱导癌细胞凋亡，抑制肿瘤坏死因子的释放，防止毒素引起的肝细胞损伤。柚皮素和新橙皮苷结合成的柚皮苷被认为是控制癌细胞的抑制和阻断剂，可以抑制几种人类癌细胞系中的细胞增殖，包括胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝脏和肺癌。
黄酮醇的特征是C2—C3处的不饱和C环，在C4处被氧化，在C3处被羟基化。其中槲皮素可通过增加Bax、半胱天冬酶-3活性和降低Bcl-2活性诱导细胞凋亡，并过表达磷脂酰肌醇磷酸激酶（RIPK）1和RIPK3诱导坏死性凋亡。山柰酚已被证明对多种癌症有抑制作用，包括结肠癌、乳腺癌和神经母细胞瘤。对于结肠癌细胞，山柰酚通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）1、CDK2和细胞分裂周期基因（Cdc）2的活性引起G4和G2/M期的细胞周期停滞，达到抗癌的效，还可以增强线粒体膜通透性、细胞色素c的胞质水平、DNA片段化以及染色质凝聚增加早期凋亡细胞的数量。
黄酮与黄酮醇类似，它们的结构由C2—C3位置的不饱和C环和C4位置的酮基组成，但与黄酮醇不同，它们在C3处缺乏羟基化。木犀草素是一种众所周知的化学预防剂、抗炎和细胞毒性化疗剂，通过诱导细胞凋亡、停滞细胞周期、抑制细胞增殖和血管生成、转移阻止癌变。木犀草素可以通过上调miR-6809-5p在体外和体内的表达抑制肝癌细胞系HepG2的生长，并且诱导了细胞凋亡和引起细胞周期停滞。此外，木犀草素已被证明在联合给药时可增强常规化疗药物的抗癌作用，且当木犀草素与其他类黄酮结合时，在各种癌细胞中观察到更有效的抗癌作用，这表明类黄酮组合用于癌症治疗的潜在优势。
花青素是一种水溶性、不饱和、不氧化的类黄酮，作为植物色素，可根据pH值调节植物的着色。在柑橘属中，花青素通常存在于特定品种中，如甜橙、血橙（‘Tarocco’‘Moro’和‘Sanguinello’品种）及其一些杂交种的果肉中，有时也存在于果皮中。矢车菊素-3-葡萄糖苷作为血橙中的主要色素，具有抑制细胞增殖和活力、诱导促凋亡信号以及控制参与细胞周期进程的基因和蛋白质的表达的能力。对于乳腺癌，能够抑制酪氨酸激酶受体的磷酸化，诱导细胞凋亡，抑制迁移和侵袭，抑制肿瘤细胞生长。
多甲氧基黄酮是指在苯并-γ-吡喃酮骨架上含有两个或两个以上的甲氧基，并在C4位置有一个羰基的类黄酮化合物，具有广泛的生理和药理生物活性，主要存在于柑橘的种子、叶子、果汁、茎和果皮中。甜橙黄酮可以抑制几种恶性肿瘤的发展，例如胆囊腺癌、T细胞淋巴瘤和胃癌。最近的一项研究表明，甜橙黄铜可能是一种针对肝癌细胞自噬的潜在抗癌药物。川橙皮素已被证明在各种癌细胞中发挥抗癌作用，尤其对于乳腺癌细胞有良好的抑制效果，可以通过抑制细胞外信号调节激酶/信号传导与转录激活子（ERK/STAT）和c-JUN氨基末端激酶（JNK）信号通路，有效抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭，也可以通过白细胞分化抗原36/信号转导和转录激活因子3/核因子激活的B细胞的κ-轻链增强（Cd36/Stat3/Nf-κB）信号轴抑制Cd36依赖性肿瘤血管生成、迁移、侵袭和球体形成。橘皮素可观的药代动力学特性使其优于其他黄酮。
尽管有上述多种证据表明膳食类黄酮和其他多酚在各种生物系统中具有癌症化学预防特性，但在实际应用中仍存在一些问题。首先，很难准确估计类黄酮的平均膳食摄入量。其次，口服生物利用度差也一直是成功使用膳食类黄酮作为癌症化学预防剂的主要限制。最后，即使在饮食中食用这些物质是安全的（高达140 g/d时无毒性），但大剂量食用类黄酮的毒性仍然未知，因此应考虑谨慎使用其膳食补充剂。
1.2 香豆素
香豆素是一类具有苯并α-吡喃酮母核的肉桂酸衍生物，根据其基本母核上取代基不同，可将其分成4 类：简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素。具有芳香气味，广泛存在于芸香科植物中。研究表明，香豆素类化合物具有抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒、抗氧化、抗炎、抗微生物、抗凝血等多方面的生物活性。
由于香豆素的无毒性，许多天然和合成香豆素化合物的结构、生物学特性以及抗癌活性已被广泛研究。不同类别的香豆素可以通过不同作用机制起作用而作为抗癌剂，例如嵌入剂、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、激素拮抗剂和其他试剂等。
柑橘皮含有许多香豆素，这些香豆素具有不同氧化水平的甲羟戊酸衍生侧链。佛手柑内酯（图1）是补骨脂素的天然类似物，在枸橼中发现，是一种天然的抗炎剂和抗肿瘤剂。最近，脂质代谢的改变被认为是癌细胞的标志。体内研究表明，佛手柑内酯在改善肝癌引起的体质量、肝脏质量改变以及显著恢复与脂质代谢相关的mRNA和蛋白质表达变化方面具有潜力，还调节磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）和某些成脂基因（如脂肪酸合成酶基因和硬脂酰辅酶A去饱和酶1基因）的表达，并降低肝癌细胞中的脂滴水平，其对维持脂质稳态方面有关键作用，证明了佛手柑内酯对肝癌有抗癌潜力。橙皮油素（图1）是一种单萜香豆素，可以从柑橘属植物（酸橙、葡萄柚、柠檬、橙子）中分离得到，是柑橘类植物的主要香豆素，具有多种治疗特性，例如抗糖尿病、抗原虫、抗菌、抗炎和免疫调节活性。近年来，橙皮油素因其广谱有效的抗肿瘤活性而引起科学家的关注。浓度为10 μmol/L的橙皮油素在体外可显著抑制结直肠癌细胞的生长和肿瘤球体的形成。对于乳腺癌，橙皮油素可抑制癌细胞的增殖，并剂量依赖性地显著抑制细胞周期蛋白D1的表达，延迟大鼠乳腺肿瘤的增长。
1.3 类柠檬苦素
在多种具有抗癌潜力的天然产物中，柠檬苦素被认为最具潜力的抗癌剂之一。柑橘类物种拥有丰富而独特的柠檬苦素（图2）。大多数柑橘物种在发育过程中积累了大量的类黄酮和柠檬苦素，柠檬苦素类化合物是一类重要的含氧三萜类化合物，存在于柑橘的果实、种子和果皮中，其中种子含量最高，以糖苷配基、葡萄糖苷和A环内酯的形式存在于柑橘中。
1983年，柠檬苦素对白血病细胞的抗肿瘤特性被发现，此后，其对人类健康的潜在影响变得具有研究价值。最近的研究表明，摄入一定量的柠檬苦素对健康有益，并且对癌症有化学预防作用。柠檬苦素的抗癌活性已在各种癌症中得到证实，包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、胃癌和神经母细胞瘤癌症，且对不同的癌症，抗增殖能力具有差异性，抗乳腺癌能力最强。据报道，4 种柑橘柠檬苦素可以抑制结肠癌细胞和神经母细胞瘤的增殖。研究还表明，细胞凋亡是柑橘柠檬苦素抑制结肠癌细胞增殖的主要原因。研究人员已经证明某些柠檬苦素在体外对人类癌细胞具有抗增殖和半胱天冬酶介导的细胞凋亡诱导作用。一些柑橘柠檬苦素可以抑制7,12-二甲基苯并蒽诱导的口腔肿瘤的发展，其中黄柏酮减少了25%和40%的肿瘤数量，而脱氧柠檬苦素分别减少了30%和50%的肿瘤数量。
1.4 生物碱
辛弗林是柑橘果实的有效成分之一，具有不良反应少、肝毒性低等优点，已广泛应用于制药领域和食品工业。Xu Wenwen等发现辛弗林对食管鳞状细胞癌具有良好的抑制活性。在20 μmol/L浓度下，辛弗林对食管鳞状癌细胞KYSE 30和KYSE 270的抑制率分别为（71.1±5.8）%和（75.7±6.2）%，但对人食管上皮细胞无明显毒性作用。
甜菜碱是一种稳定且无毒的天然物质，具有3 个额外的甲基。甜菜碱具有许多抗癌作用，例如抑制致癌物活化、癌细胞增殖、血管生成和转移。除了对代谢疾病的积极影响外，有研究报道甜菜碱还与各种癌症有关，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌和鼻咽癌。高剂量摄入甜菜碱可降低许多癌症的风险。在一项临床研究中，每天摄入100 mg甜菜碱加胆碱可使癌症发病率降低11%。
研究人员还发现酸橙中的三萜类化合物能抑制人结肠癌细胞HT-29的增殖，并且对非癌性的COS-1成纤维细胞无毒性抑制作用，在G2/M阶段癌细胞数量的增多证明该化合物有停滞细胞周期的能力，因此可以确定其为酸橙中潜在的抑癌物质。
1.5 类胡萝卜素
类胡萝卜素是脂溶性色素，属于四萜类化合物，负责植物的颜色。柑橘是类胡萝卜素的复杂来源，并且在所有水果中，拥有最多的类胡萝卜素数，有超过115 种不同的化合物。在柑橘类水果中，果皮和果汁的颜色主要是由于这些色素的存在，包括八氢番茄红素和紫黄质（血橙中主要色素）、ζ-胡萝卜素、β-胡萝卜素、叶黄素、γ-胡萝卜素、隐黄质及玉米黄质等。此外，一些类胡萝卜素可作为VA的前体，VA对人类和动物饮食至关重要，并作为抗氧化剂，在降低慢性病风险和降低癌症发病率方面发挥作用。
β-胡萝卜素是柑橘中一种主要的类胡萝卜素。有许多研究将类胡萝卜素的高饮食消费与前列腺癌的低风险相关联。为确定两者关联性及机制，Williams等研究发现30 μmol/L的β-胡萝卜素持续处理72 h，可以显著减慢3 种前列腺癌细胞系的体外生长速率。在高浓度下，β-胡萝卜素能够通过下调Bcl-2抗凋亡家族并通过其促氧化活性释放活性氧（ROS）诱导结肠腺癌细胞的凋亡。番茄红素作为一种强膳食抗氧化剂，它在预防癌症和慢性疾病方面发挥作用，并表现出显著的肿瘤抑制活性，其作为抗癌药物的潜力引起了人们的兴趣。
1.6 挥发性成分
柑橘果皮、种子含有丰富的精油，可以通过溶剂法、蒸馏法、压榨法、超临界流体CO 2 萃取法获得。报道的柑橘挥发油的化学成分包括D-柠檬烯、α-松油醇、4-松油醇、β-蒎烯、β-红没药烯、柠檬醛、牻牛儿醛和橙花醛等。近年来，一些新的风味化合物如乙酸橙花酯、佛手柑油烯、巴伦西亚橘烯和大牛儿烯D已被报道。柑橘中的萜类化合物包括几个亚类，单萜烯（柠檬烯、香芹酮、月桂烯和香芹醇)、倍半萜烯（β-三苯醚、β-榄香烯、β-石竹烯、δ-杜松烯)、二萜类维甲酸、三萜烯齐墩酸和熊果酸。这些亚类已被证明具有一系列改善氧化应激、癌症和心血管疾病的作用。在大多数不同提取方法获得的柑橘类水果挥发性成分的研究中，柠檬烯的比例都大于94.8%。柠檬烯是一种公认的针对多种肿瘤细胞的化学预防和治疗药物，动物实验已经证明柠檬烯对某些类型的癌症有疗效，包括黑色素癌、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肺腺瘤和肝癌，D-柠檬烯可以通过涉及自噬的机制抑制肺癌生长并诱导细胞凋亡。
83 μg/mL的Citrus pseudolimon皮精油对人类各种癌细胞增殖的剂量依赖性抑制高达98%～100%。并且通过阻滞细胞周期S期、诱导细胞凋亡、抗炎和抗迁移等多种机制和途径，使癌细胞死亡。佛手柑精油被证明在体外对SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞具有抗增殖活性。赣南脐橙果皮精油可以抑制人肺癌细胞系A549和前列腺癌细胞系22RV-1的增殖。尽管柑橘精油已经显示出有潜力的抗癌活性，但该产品的主要局限性之一是水溶性差。油的疏水性需要使用增溶剂，如二甲基亚砜，以提高其溶解度但会引起细胞毒性，为了避免使用有毒的增溶剂，疏水剂可以装载在生物相容性脂质体中。
体外和体内进行的研究表明，柑橘类水果中的生物活性成分在预防不同类型的癌症疾病方面发挥着重要作用。这种益处尤其归因于类黄酮、香豆素、柠檬苦素类、生物碱、类胡萝卜素和挥发性成分的存在。虽然柑橘类水果中生物活性成分的生物活性和机理已有大量报道，但如何从中高效地获取生物活性成分是现如今柑橘作为天然抗癌成分来源的一大难点，今后要进一步加强对柑橘类水果中生物活性成分的提取、分离及药理活性研究，充分发挥其在抗癌方面的应用价值。
2 抗癌机制
上述表明，柑橘中含有多种生物活性物质，是其抗癌作用的基础。其抗癌作用的发挥，依靠多种机制，包括通过抑制癌细胞增殖、停滞细胞周期、诱导细胞凋亡与自噬抑制癌细胞的生长；通过抑制上皮-间质转化（EMT）过程、抗血管生成以及影响相关信号通路抑制癌细胞的迁移与侵袭，从而阻断癌变过程；抗氧化及抑制参与癌变过程的炎症分子产生；增强机体免疫力以及与抗癌药物产生协同增效，达到抗癌效果。
2.1 抑制癌细胞增殖
癌症的主要特征是细胞增殖不受控制，柑橘中的生物活性成分能够通过破坏癌细胞周期和诱导细胞凋亡抑制癌细胞增殖。几乎所有拥有抗癌能力的活性成分都具有抗增殖活性，这种抗增殖活性通过以下几种机制实现。
2.1.1 停滞细胞周期
细胞周期异常与癌症密切相关。细胞周期是细胞生长、发育和分化的重要调控机制。在哺乳动物中，细胞周期包括G1、S、G2和M期。来自柑橘的多种物质被证实可以通过调控周期蛋白的表达和破坏细胞周期转换进而抑制癌细胞的增殖。柑橘中常见的橙皮素与柚皮素对宫颈癌细胞SiHa和肝癌细胞HepG2都有停滞细胞周期的作用。其中橙皮素可以抑制CDK2、CDK4和细胞周期蛋白D的表达，同时增强p21和p27表达，阻断G1期细胞周期。在人乳腺癌和结肠癌细胞中，柑橘多甲氧基黄酮橘皮素和川陈皮素都抑制了癌细胞增殖并导致细胞停滞在G1/S细胞周期，并且不会诱导正常细胞死亡或凋亡。
2.1.2 诱导细胞凋亡
细胞凋亡是细胞程序性死亡的过程，是诱导细胞死亡的级联反应，通常由外在和内在信号通路调节，并以癌细胞的形态改变为特征。缺乏凋亡功能是癌症的主要内部原因，目前抗癌药物的主要效果是刺激癌细胞凋亡，柑橘中生物活性成分可以激活内源性线粒体凋亡途径。例如，类黄酮橙皮苷抑制NALM-6人B淋巴白血细胞中PI3K/AKT/kappa B激酶抑制因子（IKK）信号通路诱导细胞凋亡。柠檬苦素抑制线粒体中己糖激酶-2（HK-2）活性，因此增加的B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）基因关联X蛋白（Bax）转移到线粒体并引起细胞色素c的释放，从而诱导肝癌细胞接受线粒体介导的细胞凋亡。酸橙果皮的甲醇粗提取通过AKT途径以及通过抑制抗凋亡蛋白X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）和Bcl-2的表达诱导半胱天冬酶依赖性细胞凋亡。同时也可以通过外源死亡受体途径诱导细胞凋亡，由细胞表面受体（例如脂肪酸合成酶（Fas））、肿瘤坏死因子（TNF）及其受体相关凋亡诱导配体受体的二聚化激活，例如柑橘多甲氧基黄酮橘皮素就是依赖Fas及其配体脂肪合成酶配体（FasL）介导的外在途径诱导人胃癌细胞AGS发生凋亡。
2.1.3 诱导细胞自噬
自噬是一种分解代谢过程，能够隔离溶酶体和降解细胞质、细胞器和蛋白质，对于维持基因组稳定性和细胞存活十分重要。在癌症中，自噬通路在肿瘤促进和抑制中起双重作用。基础自噬被认为是抑制癌症的机制之一，因为它无法通过细胞分裂扩散异常成分；减少和异常的自噬则会抑制氧化应激细胞中受损成分或蛋白质的降解，导致癌症生长。许多柑橘类黄酮已被证明通过诱导自噬诱导细胞死亡。例如，槲皮素可以诱导上皮癌细胞广泛的自噬，导致细胞周期停滞和诱导细胞凋亡。橙皮苷通过对磷酸化雷帕霉素靶蛋白抗体（p-mTOR）的抑制作用，从而刺激自噬标记物芐氯素1（BECN1）和大鼠微管相关蛋白轻链3-II（LC3-II）诱导结肠癌细胞发生自噬启动细胞凋亡。柑橘中的主要的多甲氧基黄酮-橘皮素，通过JNK/Bcl-2/Beclin1介导的途径抑制肝细胞癌，并通过增加Beclin1、LC3II/LC3I比值诱导自噬；其衍生物5-乙酰氧基-6,7,8,4’-四甲基黄酮通过诱导自噬体的合成以及增加LC3-II和LC3的表达，诱导CL1-5非小细胞肺癌自噬。
2.2 抑制癌细胞的迁移与侵袭
癌细胞的侵袭和迁移是导致癌症恶化的重要原因，癌细胞不仅增殖迅速，还会侵入周围细胞或组织，或通过直接侵袭或循环系统迁移到近处和远处的器官。
2.2.1 抑制EMT过程
EMT在癌细胞的侵袭和转移中起重要作用，在此期间，调节癌细胞与细胞外基质及其邻近细胞相互作用的黏附分子的表达发生变化，使细胞从上皮状态转变为间充质状态，并失去其细胞间黏附性、细胞极性和分化特性，从而使细胞变得可运动及易侵入，且可通过细胞外基质迁移到远处组织。柑橘中的生物活性成分可以抑制癌细胞的EMT进程逆转或阻止癌变。辐照可增加胃癌细胞的放射耐药性和EMT，而柑橘类多甲氧基黄酮类橘皮素可增强胃癌细胞的放射敏感性，还能减弱辐射诱导的胃癌细胞的EMT、侵袭和迁移。橙皮苷可使肺癌细胞中E-钙黏蛋白水平降低，而波形蛋白、N-钙黏蛋白和增殖细胞核抗原（PCNA）水平升高，从而达到抗肺癌增殖和抑制EMT的目的。
2.2.2 抗血管生成
肿瘤血管生成是恶性肿瘤中维持血管供应并为癌细胞的增殖与迁移提供必需营养和氧气的一种异常生长。因此，在癌症治疗中，已经提出用药物阻断血管供应或抑制血管受体的功能以促进癌细胞饥饿并诱导其死亡。
血管生成是由免疫细胞释放的细胞因子和生长因子通过具有血管生成作用的血管内皮生长因子（VEGF）上调浸润肿瘤微环境引起的，主要包括白细胞介素-8（IL-8）、TNF-α、转化生长因子-β（TGF-β）和IL-6。TNF和干扰素（IFN）可以通过抑制体外血管内皮细胞增殖及体内血管形成抑制肿瘤生长。Pratheeshkumar等研究了柑橘诺米林的抗血管生成活性。结果表明，诺米林显著抑制了肿瘤定向毛细血管的形成。此外，诺米林显著降低血清中的促炎细胞因子，包括IL-1β、IL-6和TNF-α以及血清一氧化氮和VEGF水平，而IL-2和金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）显著升高。VEGF作为血管生成诱导剂之一，可作为血管生成的标志物。此外，抑制多种血管生成相关内皮细胞功能也可阻断新血管的生成。柑橘中多甲氧基黄酮川陈皮素可抑制体内多种血管生成相关的内皮细胞功能从而达到抗血管生成的作用，并呈现浓度依赖性。
2.2.3 抑制相关信号通路
1） PI3K/Akt/mTOR信号通路
PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v.src和v.ras等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K的下游靶标，在各类细胞的细胞迁移、生长和抗凋亡事件中起关键作用。Akt可激活一种自噬抑制剂——mTOR，mTOR形成两种不同的功能复合物，包括mTORC1和mTORC2，它们与参与细胞生长、增殖、运动、存活、侵袭和迁移的转移级联有关。大多数凋亡和细胞周期介质，如p53（肿瘤抑制因子）、细胞色素c、Bax和其他Bcl-2家族成员，都是Akt的直接或间接底物，因此受到PI3K/Akt通路的调节。PI3K/Akt通路调控细胞应激时的细胞存活，因此，这种途径在癌症中的作用至关重要。通过植物化学物质靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路途径在癌症预防和治疗中具有广阔的前景，因为它在正常和病理条件下的细胞代谢中具有多种作用。
2） Akt/GSK-3β/β-Wnt/β-连环蛋白信号通路
Wnt通路是调节正常和异常细胞过程的关键信号转导级联反应。β-连环蛋白作为Wnt途径的下游效应子，其稳定对于激活基因表达至关重要。在Wnt配体与其辅助受体结合后，GSK-3β被磷酸化和失活，从而稳定β-连环蛋白且使其去磷酸化。Wnt/β-连环蛋白的活化可以通过多种因素进行调整，例如Akt。Akt能够磷酸化GSK-3β，使GSK-3β失活，导致β-连环蛋白稳定和活化。在人类癌症中，Wnt/β-连环蛋白信号传导被高度激活。川陈皮素可通过钝化Akt/GSK-3β/β-连环蛋白信号通路抑制神经胶质瘤细胞的迁移与侵袭。
3） 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路
MAPK在将细胞外刺激转化为不同的细胞反应中起着关键作用，需要双重磷酸化激活，由MAP2激酶催化。经典的MAPK信号通路由4 种不同的信号级联组成，即JNK1/2/3（氨基末端激酶）、ERK1/2、ERK5（胞外信号相关调节激酶）和p38 MAPK。MAPK通路的异常调节与多种癌症有关。
4） NF-κB信号通路
在癌细胞中，NF-κB是一组速效一级转录因子，是一种参与癌症进展各个阶段的途径。它可以调节增殖和凋亡以及细胞迁移和侵袭的EMT过程。三阴性乳腺腺癌细胞系MDA-MB231（高侵袭性）比其他乳腺癌细胞系MCF-7（低侵袭性）的程序性死亡配体-1（PD-L1）在mRNA和蛋白方面表达更高，橙皮苷通过抑制Akt和NF-κB信号通路，强烈抑制侵袭性癌细胞中PD-L1（mRNA和蛋白）的高表达。川陈皮素通过抑制NF-κB和Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制人肺细胞癌细胞中缺氧诱导的EMT。
5） 基质细胞衍生因子-1（SDF-1）/趋化因子受体-4（CXCR-4）信号通路
SDF-1/CXCR-4信号通路在癌细胞转移中起关键作用，是治疗的分子靶标。CXCR-4在许多不同的人类恶性肿瘤中过表达。在健康组织中，CXCR-4表达非常低或检测不到，SDF-1是CXCR-4的配体，在不同的组织中表达和分泌。SDF-1在器官中表现出峰值表达水平，器官是淋巴结、骨、肝和肺等癌症转移的最常见靶点。橙皮苷通过介导SDF-1/CXCR-4信号级联抑制A549人非小细胞肺癌细胞的迁移和侵袭能力。
2.3 抗氧化及抑制参与癌变过程的炎症分子产生
炎症和氧化应激都通过使抑制肿瘤的基因失活、激活致癌基因和破坏各种细胞信号通路促进癌症的发展。
炎症是一个复杂的生理和生物过程，机体通过过度表达各种细胞因子、趋化因子和促炎介质，包括TNF-α、COX-2、IL-1β、IL-6、IL-8、iNOS、一氧化氮、前列腺素和类二十烷酸，来对抗诸如未消化颗粒、化学刺激物、受损细胞以及病毒、细菌和寄生虫感染等有害刺激，在杀死微生物和自愈后，炎症反应会自限，从而恢复稳态，然而若无法完全恢复稳态或长期慢性炎症，可能会增加癌症的发病率。促炎介质的表达水平强烈依赖于不同信号通路的激活，而这些信号通路可受多种因子如MAPK、NF-κB、细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1等的调节，炎症与ROS和活性氮的产生密切相关，同时，几乎所有类型的癌症都释放出高水平的ROS。
柑橘中生物活性成分对ROS 稳态具有双重作用——是正常条件下的抗氧化剂，也是癌细胞中触发凋亡途径的有效促氧化剂，两者都参与了抗癌作用。一些研究报道类黄酮通过增加ROS生成诱导抗癌潜力。例如，类黄酮橙皮素通过增加ROS产生激活线粒体凋亡途径，诱导胆囊癌、食管癌、肝细胞癌和人乳腺癌MCF-7细胞的凋亡。黄酮柚皮素通过诱导ROS的产生和信号通路的激活，对绒毛膜癌JAR和JEG 3细胞系发挥抗癌作用。在前列腺癌PC3和LNCaP细胞系中，柚皮素抑制增殖和迁移，诱导细胞凋亡和ROS生成。另一方面，柚皮素可减少ROS的产生，并增强超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽在慢性疾病和癌症中的活性。因此，柑橘类黄酮在正常条件下作为有效的抗氧化剂，在病理条件下作为促氧化剂，能够激活细胞凋亡并抑制增殖和炎症。
2.4 增强免疫能力
免疫系统是保护生物体免受感染和癌症的关键因素。B和T淋巴细胞和巨噬细胞是负责免疫的主要细胞。人体抗癌免疫通常由吞噬癌细胞的巨噬细胞或杀伤癌细胞的细胞毒性T淋巴（CTL）细胞或自然杀伤（NK）细胞介导的。癌症免疫疗法是一种癌症治疗策略，它利用个体的自然免疫系统对抗癌症。此外，许多接受癌症免疫治疗的癌症患者愈后良好。柑橘中两种类黄酮木犀草素和芹菜素均可显著增强NK细胞和CTL细胞活性，且在10 μmol/L时可促进淋巴细胞的增殖，从而达到增强机体体液免疫的作用。柑橘中主要挥发性成分柠檬烯具有免疫调节活性，是通过活化T淋巴细胞以及抑制癌细胞产生各种炎症细胞因子对癌细胞产生细胞毒性。另一主要成分，α-蒎烯则可以激活NK细胞，并通过ERK/Akt途径增强NK细胞并增加NK细胞的细胞毒性，是癌症免疫治疗的潜在化合物。
2.5 与化疗药物产生协同增效作用
包括手术、化疗、激素治疗和放疗在内的传统癌症治疗方法都需长期服用抗癌药物，因此一直面临着患者对抗癌药物产生多药耐药性、长期服药导致的严重副作用以及药物对正常组织具有毒性等大量问题。克服此类问题的一种方法是开发与化疗药物联合使用的植物化学成分，以达到增效的作用。与单独使用化疗药物相比，联合化疗可提高化疗药物的疗效，同时减少化疗药物剂量，从而降低对正常组织的毒性。
阿霉素广泛应用于抗癌治疗，主要功能是使癌细胞DNA损失以及诱导细胞凋亡，同时也提高ROS的产生，从而杀死癌细胞。类黄酮芹菜素和橙皮苷与阿霉素联用，可以影响其对人肝癌细胞的毒性，这两种化合物改变了糖酵解途径基因HK2和乳酸脱氢酶A的表达水平，这些基因在瓦布格效应中起主要作用，证明阿霉素与芹菜素或橙皮苷同时给药可消除对正常细胞的损伤，同时增加阿霉素对肝癌细胞的毒性。柑橘多甲氧基黄酮橘皮素和川陈皮素均可改变化疗时阿霉素的细胞毒性，橘皮素通过诱导MCF-7和T47D乳腺癌细胞中的细胞凋亡和阻断细胞周期的阶段，协同增加阿霉素的细胞毒性作用。与橘皮素不同，川陈皮素增加了阿霉素对MCF-7细胞的毒性，但在T47D细胞中没有。柠檬苦素可通过抑制Wnt/β-连环蛋白途径和抑制MIR216A甲基化抑制乳腺癌细胞的干性并减弱阿霉素耐药乳腺癌细胞中的阿霉素耐药性。柠檬苦素还可以通过促进转录共激活因子Yes-相关蛋白的核胞质易位减弱宫颈癌细胞的干性，从而增强其对阿霉素的敏感性并减弱阿霉素耐药性。顺铂是一种重金属化合物，具有较强的抗癌作用，与各种抗肿瘤药物具有协同作用，无交叉耐药性，使其成为最常用和最有效的化疗药物之一。橙皮素通过降低顺铂处理的HK-2细胞中的ROS水平显著减弱了氧化应激诱导的细胞凋亡，在体内，橙皮素可显著减轻顺铂诱导的肾毒性、血尿素氮和血清肌酐，从肾脏的组织病理学分析来看，与顺铂组相比，橙皮素显著降低了顺铂引起的肾毒性。
综上所述，柑橘中生物活性成分可通过抑制癌细胞的增殖、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制细胞侵袭、迁移及EMT过程、刺激细胞自噬、干预血管生成、调节多条信号通路、作用于多靶点的诸多机制抑制癌症的进展和转移。功能性食品与药物联用是目前研究的一个热点，柑橘中的活性成分也能与多种药物联用对治疗癌症具有协同作用，既能减少药物的使用剂量，还能增强对癌细胞的抑制能力。因此从柑橘中获得的天然抗癌成分用于辅助治疗肿瘤是一种潜在的治疗方法。现如今抗癌机制的研究大多停留在离体细胞或动物实验，依然缺乏临床试验，无法直接体现柑橘及其主要成分在辅助治疗肿瘤中发挥的效果。未来，对涉及其作用机制、有效剂量与其他抗肿瘤药物联合应用的进一步研究将扩大柑橘的综合利用价值，例如可以灵活运用网络药理学、分子药理学、代谢组学等更先进的策略，全面论证柑橘中生物活性成分的多靶点抗癌作用机制，为进一步精准搜索、确认和优化柑橘中有效成分与靶点的关系提供新的见解。
3 结语
体外和体内进行的研究表明，柑橘中的生物活性成分在预防不同类型的癌症疾病方面发挥着重要作用。柑橘类水果的抗癌作用尤其归因于所富含的各种类黄酮、香豆素、类柠檬苦素、生物碱、类胡萝卜素及精油的存在。因此，富含柑橘类水果的饮食对人体健康有益。但如果从中提取单个化合物用做抗癌制剂，需要考虑其生物利用度、输送体系、毒性等。在各种生物活性的物质基础上，其抗癌作用的发挥，依靠多种机制，包括通过抑制癌细胞增殖、停滞细胞周期、诱导细胞凋亡与自噬来抑制癌细胞的生长；通过抑制EMT过程、抗血管生成以及抑制相关信号通路抑制癌细胞的迁移与侵袭，从而阻断癌变过程；综上所述，柑橘是一种有潜力的提取天然抗癌成分的植物来源。
第一作者：
李江南硕士研究生
西南大学柑桔研究所
导师为焦必宁研究员，西南大学柑桔研究所 副所长；农业部柑桔及苗木质量监督检验测试中心主任兼技术负责人，农业部柑桔产品质量安全风险评估实验室（重庆）主任，中国农业科学院柑桔质量安全风险评估研究中心主任。
个人学习经历：
本科就读于贵州大学酿酒与食品科学学院，食品科学与工程专业，学士
研究生就读于西南大学柑桔研究所，食品科学专业，硕士
研究方向：食品安全与质量控制
获得荣誉：
2018-2019学年，获院级优秀学生干部
2019-2020学年，获校级优秀学生干部、校级三等奖学金
2019-2020学年，获院级三好学生
2020-2021学年，获贵州大学第六届“互联网+”大学生创新创业大赛优秀奖
2021-2022学年，获西南大学二等学业奖学金、优秀生源奖学金
2022-2023学年，获西南大学二等学业奖学金、校级校园文化先进个人、优秀共产党员
2023-2024学年，获西南大学二等学业奖学金、校级优秀研究生干部、优秀研究生一等奖学金
本文《柑橘类水果中的抗癌活性成分及其机制研究进展》来源于《食品科学》2024年45卷14期328-340页。作者：李江南，赵希娟，焦必宁。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20230728-301。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。
实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网
为深入探讨未来食品在大食物观框架下的创新发展机遇与挑战，促进产学研用各界的交流合作，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，西华大学食品与生物工程学院、四川旅游学院烹饪与食品科学工程学院、西南民族大学药学与食品学院、四川轻化工大学生物工程学院、成都大学食品与生物工程学院、成都医学院检验医学院、四川省农业科学院农产品加工研究所、中国农业科学院都市农业研究所、四川大学农产品加工研究院、西昌学院农业科学学院、宿州学院生物与食品工程学院、大连民族大学生命科学学院、北京联合大学保健食品功能检测中心共同主办的“第二届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于2025年5月24-25日在中国 四川 成都召开。
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