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为神经病理性疼痛一线用药的安全性正名
作者：蓝鲸晓虎
神经病理性疼痛是指各种原因造成的神经系统损伤或疾病引起的疼痛感受，解剖上分为周围性和中枢性两种类型，根据病因可分为退行性、创伤性、传染性、代谢性和中毒性等类型[1]。药物是神经病理性疼痛的基础治疗手段，在缓解疼痛的同时也要治疗抑郁、焦虑、睡眠障碍等共患病。欧美及我国指南[2,3]对神经病理性疼痛的推荐治疗药物包括加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、卡马西平、奥卡西平、利多卡因等。
加巴喷丁类药物最早作为癫痫发作的辅助治疗药物，目前主要用于各类疼痛的治疗。加巴喷丁在我国批准的适应证包括癫痫部分发作的辅助治疗、带状疱疹后神经痛，在欧洲也被批准用于糖尿病周围神经病理性疼痛中枢性疼痛的治疗（表1）。
表1. 常见神经病理性疼痛的治疗方法[3]
加巴喷丁类药物的镇静作用可能带来跌倒风险
随着加巴喷丁类药物应用增多，有关其不良反应的报道日益增多，包括头晕、嗜睡和步态异常，也可见周围性水肿、口干、呕吐、腹泻、体质量增加、食欲增加和便秘等不良反应。
我国早期的一项比较加巴喷丁与盐酸度洛西汀用于糖尿病周围神经痛的临床研究[4]显示两者对疼痛缓解有效率相似，但度洛西汀的不良反应发生率显著低于加巴喷丁。
2017年Cochrane Library的系统评价[5]纳入22项随机双盲试验，共4346名受试者，比较加巴喷丁和安慰剂或其他治疗神经性疼痛的有效措施，以患者主观的感受对疼痛进行评估。结果显示针对各类适应证进行给药时，加巴喷丁不良事件发生率（11%）高于安慰剂组（8.2%）(RR=1.4，95%CI 1.1-1.7)，任意不良事件的发生率亦明显高于安慰剂组，其中头晕19%、嗜睡14%、外周水肿7%、步态不稳14%。
基于相关证据，英国国家跌倒预防协调小组（National Falls Prevention Coordination Group, NFPCG）与英国皇家药物学会（Royal Pharmaceutical Society）联合发布的官方文件[6]中将加巴喷丁和普瑞巴林列为跌倒风险增加药物（falls risk increasing drugs, FRIDs），原因是此类药物的镇静作用。
然而，既往研究多使用安慰剂作为对照组，或在特殊人群如血液透析患者中开展，或评估与其他药物联用时的跌倒风险[7-10]，这些研究存在的偏倚可能夸大加巴喷丁存在的不良反应。在临床研究中，主动对照/阳性对照相比安慰剂对照不仅能避免伦理问题，能提供更直接和更贴近临床实际的比较基准，为临床决策提供安全性、耐受性、成本效益等信息，增强研究的外部有效性。
真实世界数据评判加巴喷丁的跌倒风险
为克服安慰剂对照的局限性，更准确地评价加巴喷丁的跌倒风险，美国密歇根大学医学院和哈佛大学医学院布莱根妇女医院的研究团队基于IBM MarketScan医疗研究数据库中的真实世界数据，以“目标试验模拟”作为研究框架，纳入2014年1月~2021年12月新开始使用加巴喷丁（观察组）或度洛西汀（对照组）的受试者，比较两组之间的跌倒风险，研究结果于2025年1月7日在线发表在Annals of Internal Medicine[11]。结果显示，新使用加巴喷丁的患者跌倒风险较度洛西汀更低，严重跌倒事件发生风险二者无显著差异。
图1：研究截图
该研究纳入年龄≥65岁、诊断为糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛或纤维肌痛，且入组前365天内未诊断为抑郁、焦虑、癫痫发作或恶性肿的患者。在应用所有排除标准后，最终分析队列共纳入52152例新启动加巴喷丁和4934例新启动度洛西汀的受试者。
这项研究有何发现？
在30天、90天和180天时，每1000人年的跌倒相关就诊加权累积发生率分别为：加巴喷丁组103.60、90.44、84.44，度洛西汀组203.43、177.73、158.21。在6个月随访时，新开始使用加巴喷丁的患者跌倒风险较低（HR 0.52, 95% CI 0.43-0.64）（图2）。
图2. 新使用加巴喷丁和度洛西汀受试者的无跌倒事件生存率（EFS）比较[11]
在关于更严重跌倒的次要结局中，新使用加巴喷丁与新使用度洛西汀的患者发生髋部骨折（HR 0.78，CI 0.32-1.86）或因跌倒住院（HR 0.68，CI 0.42-1.11）的风险上无统计学差异。采用分段指数生存模型分析发现新使用加巴喷丁的患者在用药1个月后因跌倒急诊就诊的风险较低（HR 0.53，CI 0.47-0.59）。
随后又进行了敏感性分析和亚组分析，与主分析得出的结果相似。值得注意的是，在纳入队列前14天内因带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病或纤维肌痛而就医的29,912例患者中，新使用加巴喷丁与后续因跌倒而就医的风险降低59%（HR 0.41，CI 0.26-0.62）有关。唯一与主分析趋势不同的是，对于纳入队列前365天内有跌倒史的患者，新使用加巴喷丁与新使用度洛西汀的跌倒风险未观察到差异（HR 1.09，CI 0.63-1.90）。
在主队列意向治疗分析（HR 0.56，CI 0.48-0.66）和敏感性分析队列（HR 0.51，CI 0.37-0.70）中，新使用度洛西汀的患者因任何与跌倒相关的就医风险均高于新使用加巴喷丁的患者。
小结
药物不良事件受到药品上市时间长短、相关研究及不良事件宣传等因素的影响。总之，这项研究显示，与度洛西汀相比，加巴喷丁的使用与较少的跌倒相关就诊和严重跌倒相关事件有关，为加巴喷丁类药物安全用药提供进一步的依据。临床医生在为神经病理性疼痛患者进行处方决策时，应重新审视不同药物的跌倒风险。并对跌倒高风险或药物代谢障碍的患者调整剂量或改用无跌倒风险的药物。
参考文献
1.Gilron I, Baron R, Jensen T. Neuropathic pain: principles of diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2015;90(4):532-545.
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3.房铭铭,刘红权. 神经病理性疼痛中西医诊疗的相关问题[J]. 中国临床医生杂志,2020,48(4):388-391.
4.张翼生. 加巴喷丁与盐酸度洛西汀对糖尿病周围神经痛的临床疗效分析[C]//中华医学会疼痛学分会第十一届学术年会论文集. 2014:145-145.
5.Wiffen PJ, Derry S, Bell RF, et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6(6):CD007938.
6. Royal Pharmaceutical Society. Medicines and Falls. July 2023.
https://www.rpharms.com/Portals/0/RPS%20document%20library/Open%20access/Pharmacy%20guide%20docs/Medicines%20and%20falls%209%2023%20(RPSendorsed).pdf?ver=kHy696ZEbkwR7eopGgbkFw%3d%3d
7.Shah R, Raji MA, Westra J, Kuo YF. Association of co-prescribing of opioid and benzodiazepine substitutes with incident falls and fractures among older adults: a cohort study. BMJ Open. 2021;11(12):e052057.
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9.Painter JT, Peng C, Burlette M, et al. The Effect of Concurrent Use of Opioids and Gabapentin on Fall Risk in Older Adults. J Pain Palliat Care Pharmacother. Published online June 10, 2024.
10.Tu TG, Sadeghi S, Atayee R, Lee K. Gabapentinoid Dosing and Associated Toxicities in Patients With or Without Concomitant Opioids During Hospitalization. Am J Hosp Palliat Care. 2022;39(5):530-534.
11.Chaitoff A, Desai RJ, Choudhry NK, Jungo KT, Haff N, Lauffenburger JC. Assessing the Risk for Falls in Older Adults After Initiating Gabapentin Versus Duloxetine. Ann Intern Med. Published online January 7, 2025.
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责任编辑：老豆芽
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