撰文 | Qi
在怀孕过程中，许多物种都会经历广泛的生理重塑以确保母亲的健康和子代的最佳发育，但这期间肠道上皮内的细胞和分子如何变化以支持增加的营养需求仍然未知。RANKL的表达受炎性细胞因子和生殖相关激素 （如催乳素和孕激素） 的强烈诱导，卵巢功能下降或避孕药中的合成孕酮衍生物导致的性激素失衡会破坏RANKL-RANK （RNAKL受体） 系统，进而导致骨质疏松症或乳腺癌【1-3】。研究表明Peyer 's斑块 （遍布小肠回肠区的淋巴组织块） 中，微皱褶细胞 （M细胞） 的分化需要RANK-RANKL【4】，但除此之外，人们对RANK-RANKL在肠道中的功能仍知之甚少。
近日，来自澳大利亚维也纳生物中心 （VBC） 的Josef M. Penninger团队在Nature杂志上发表了一篇题为RANK drives structured intestinal epithelial expansion during pregnancy的文章，他们在此证明哺乳动物在妊娠和哺乳期肠道形态及功能重塑与催乳素诱导的RANKL-RANK激活有关，肠道上皮内RANK的缺失不仅使母鼠在妊娠/哺乳期肠道绒毛扩张受损，还会引起幼崽在代谢应激后体重减轻和胰岛素抵抗等表型。总之，这项工作进一步揭示了RANK-RANKL在肠道中的生理作用，帮助人们了解肠道上皮在孕期及哺乳期的动态重塑过程及机制。
为了评估RANK-RANKL在肠道中的功能，该团队分析了小鼠肠道内RANK的表达情况并构建了肠道类器官。几乎所有肠道上皮细胞表面都存在RANK，用RANKL刺激类器官可促进其生长扩张，RNA-seq结果显示NF-κB通路激活，多种抗凋亡基因被诱导，BMP和MAPK-ERK通路上调，而干细胞特征基因如Lgr5、Smoc2、Ephb2或Axin2的表达则受到抑制，若在肠上皮中表达组成型活性RANK突变体，可观察到小鼠先是绒毛长度和表面积增加、细胞凋亡减少、对辐射损伤的抵抗力更强，分子水平上与类器官受到RANKL诱导后一致。
在怀孕和哺乳期间，肠道会重塑以适应增加的营养需求，但驱动这种变化的分子机制仍未确定。该团队观察到野生型小鼠怀孕期间肠腔明显扩张，食物摄入量增加，在哺乳期开始时急剧增加，而在哺乳停止后母鼠肠绒毛萎缩，然而，在RANK肠上皮细胞特异性敲除的雌性小鼠 （RankΔvil） 中，妊娠晚期和哺乳期的肠绒毛扩张现象受损。对比两组小鼠的RNA-seq结果发现依赖RANK的上调基因包括脂质受体 （如Cd36、Scarb1） 、脂质转运蛋白 （包括Apob-48、Apoa1和Apoa4） ，提示RANK-RANKL可促进哺乳期肠道的吸收功能。然而，未育和哺乳期雌性小鼠之间RANK表达没有明显差异，而哺乳期母鼠小肠固有层中表达RANKL的细胞有增加趋势，于是他们用催乳素处理体外培养的固有层细胞，发现RANKL被诱导表达，scRNA-seq分析结果显示在哺乳期雌鼠中，T细胞、ILC2和ILC3细胞以及一小部分表达Twist2的间充质细胞中观察到RANKL。这些发现表明哺乳期催乳素 （已知的RANKL强诱导剂 【5】 ） 可通过诱导肠道固有层细胞中RANKL的表达，激活肠上皮细胞上的RANK信号传导以驱动适应性绒毛扩张。
图1. 未育、妊娠、哺乳期和断奶后雌鼠肠道绒毛上皮结构
在哺乳期野生型雌性小鼠肠道中，该团队观察到参与脂质、氨基酸、糖或维生素摄取的基因的RANK依赖性表达，与RankΔvil雌鼠相比，其血清及乳汁中多种脂肪酸、甘油三酯和脂溶性维生素A含量更高，乳汁中IgA水平也更高，而氨基酸或亲水性维生素B1、B2和B4含量正常，提示母鼠RANk缺陷会导致哺乳期母鼠乳汁的代谢和免疫改变。为了解这些改变是否会影响幼崽发育，该团队分析了野生型和RankΔvil雌鼠的幼崽，发现后者出生后表现出持续的体重减轻，此外，给予幼崽高脂饮食后，后者表现出糖耐量受损和空腹血糖升高，即胰岛素抵抗，若饲喂正常鼠粮则不会引发上述问题。这些数据提示母鼠体内的RANK依赖性绒毛扩张是后代有效营养所必需的，并导致代谢应激下的跨代葡萄糖耐受不良。为了确认在小鼠和类器官中的发现是否适用于人类，他们利用健康女性供体构建十二指肠类器官并用RANKL刺激，在驱动类器官生长的同时，诱导抗凋亡基因和BMP通路上调。
综上，这项工作表明在妊娠和哺乳期，催乳素诱导的RANK-RANKL参与肠道重塑，导致肠道上皮细胞中与营养摄取相关的多种基因显著上调，这对于母体增加的营养需求及后代的生存和而言具有重要意义。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08284-1
制版人：十一
参考文献
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3. Schramek, D. et al. Osteoclast differentiation factor RANKL controls development of progestin-driven mammary cancer.Nature468, 98–102 (2010).
4. Knoop, K. A. et al. RANKL is necessary and sufficient to initiate development of antigensampling M cells in the intestinal epithelium.J. Immunol.183, 5738–5747 (2009).
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