我国狂犬病疫苗市场仍存在较大增长潜力，狂犬病疫苗的技术迭代升级正在加速，包括艾美疫苗、CureVac在内的多家企业和科研机构，已经开发了新型mRNA狂犬病疫苗。日前，中国药科大研究团队在期刊Molecular Therapy上发表研究论文指出，mRNA疫苗能够以较低剂量即在恒河猴体内诱导高水平的病毒中和抗体（VNA）、持续的体液和细胞反应以及免疫记忆，并具有良好的安全性，在小鼠中可对致命的狂犬病毒攻击提供完全的保护。
不久前，艾美疫苗/丽凡达联合病毒病预防控制所发表了其自主研发的mRNA狂犬病候选疫苗LVRNA001在不同动物模型中的保护效力和安全性评估。
在艾美疫苗的临床前研究中，团队首先测试了LVRNA001在犬体内的保护效力。在感染致死剂量的RABV之前，犬用10 μg或50 μg LVRNA001免疫接种2次（D0-7免疫方案）。对照组犬接种3次（D0-7-21免疫方案）人用剂量的灭活疫苗或PBS。所有犬在第35天接受50倍LD50（半数致死量）的街毒BD06毒株攻毒（图1a）。
图1：犬模型LVRNA001暴露前和暴露后免疫保护效果
结果显示，高剂量和低剂量LVRNA001及灭活疫苗组的存活率为100%，而PBS组的存活率为0%（图1b）。所有接种疫苗组在D7、D9、D11、D35和D125都可检测到高水平的中和抗体，均高于WHO建议的中和抗体保护阈值0.5 IU/mL（图1c）。最为重要的是，LVRNA001疫苗接种组在D125上保持了比灭活疫苗组更高的中和抗体滴度（图1c），表明与灭活疫苗相比，LVRNA001疫苗接种会产生更强更持久的免疫保护反应。
接下来继续评估了狂犬病毒暴露后的疫苗效力，四组犬均先通过肌肉注射感染50倍LD50毒力RABV-BD06毒株。病毒感染6小时后，接种LVRNA001（10或 50 μg，D0-7），另外接种五针法人用剂量的灭活疫苗（D0-3-7-14-28）作为阳性对照，PBS作为阴性对照（图1d）。接种后90天存活率数据显示，接种两次10或50 μg LVRNA001和五剂灭活疫苗的犬存活率为100%，而所有接受PBS的犬都死亡（图1e）。暴露后接种疫苗三个月后，与灭活疫苗组相比，mRNA高/低剂量组检测到的中和抗体水平相对较高（图1f）。
在小鼠体内，与按照五针法接种的灭活疫苗相比，接种两剂的LVRNA001诱导的中和抗体水平明显更高（图2c）。值得关注的是，LVRNA001高剂量组可在首次免疫后第5天使小鼠血清阳转率达到100%，并可使小鼠更快产生高于0.5 IU/mL的保护性中和抗体（图2c）。这表明LVRNA001可以刺激小鼠以比灭活疫苗更快的速度产生更高水平的中和抗体，对于严重的暴露后处置尤为重要，可在狂犬病病毒到达神经中枢之前更有效的截杀病毒。
图2：小鼠模型接种方案探索
随后进行的小鼠暴露前免疫保护效力结果表明，注射1剂LVRNA001就可对攻毒小鼠提供100%的保护。暴露后以不同免疫程序（D0-7或D0-14）注射2剂的高剂量LVRNA001可为攻毒小鼠提供理想的保护效果，对中国七个种群狂犬病病毒代表株攻毒（中国I-VII株：SC16、GD1、NM3、QH2、LY、YN3和XZ17。为了能区分不同疫苗、不同接种程序的保护率，我们设置的攻毒剂量远高于常规攻毒剂量的要求，以免出现保护率都是100%的情况）的平均保护率分别达到了85.71%和88.57%。与之相比，五针法灭活疫苗高剂量组的保护率仅为52.8%（图3）。
图3. 小鼠模型LVRNA001暴露前和暴露后免疫保护效果
研究表明，在食蟹猴、犬、大鼠体内反复施用LVRNA001不会引起全身毒性，同时可有效产生针对狂犬病病毒的强烈特异性免疫反应，同时保持相对安全的特征，表明LVRNA001是狂犬病的有利候选疫苗。
在此之前，CureVac在Nature Communications上发表了mRNA狂犬疫苗在恒河猴模型中的保护效力研究，并与上市灭活疫苗Rabipur瑞必补尔进行了头对头对比试验。对比灭活疫苗Rabipur，mRNA疫苗编码RABV-G可以诱导更高水平的交叉中和抗体，产生更广泛的反应性抗体保护。
有分析认为，以全灭活病毒为基础的狂犬病毒（RABV）疫苗在人类与狂犬病抗争过程中已挽救了无数生命。尽管已经有非常有效的人类狂犬病疫苗和免疫球蛋白联合进行暴露后预防措施，但对需求量大的地区来说，并不一定可得和可及。目前，唯一获得批准的狂犬病疫苗类型是灭活疫苗，免疫原性有限。世界卫生组织建议采用3剂免疫接种进行接触前预防，暴露后预防接种4至5剂。复杂的免疫接种方案给低收入和偏远地区的高风险人群带来了巨大负担。
数据显示，2026年国内狂犬病疫苗市场规模将提升至101亿元。全国养犬数量多、流动性大、注册管理率低，狂犬病防治任务依然艰巨。在我国兽用狂犬病疫苗接种率达到较高水平之前，动物伤人后仍有必要接受适当的狂犬病暴露后预防处置措施，我国狂犬病疫苗市场仍存在较大增长潜力。
mRNA疫苗生产快速且具有成本效益，在免疫原设计方面具有灵活性，已成为预防型疫苗研发的重要路径。国际上处于研发范围的mRNA狂犬病疫苗，在已有研究中显示出良好的保护作用和耐受性。
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校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
