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不同部位Ⅰ型神经纤维瘤相关PN患者的治疗经验分享！
1型神经纤维瘤病 ( NF1) 是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，患者多幼年起病，临床表现多样，以咖啡牛奶斑和多发性神经纤维瘤为特征[1]。由于生长迅速、恶变风险高，丛状神经纤维瘤（PN）在NF1患者的治疗中受到众多关注。
针对NF1相关PN，既往手术治疗是主要治疗方法，随着研究进展，近年来MEK抑制剂、mTOR抑制剂等治疗药物不断进入临床试验，其中MEK1/2抑制剂司美替尼是第一种获批用于治疗NF1的药物，在国内外越来越多有症状、无法手术的NF1-PN患者开始接受该药物治疗，此外曲美替尼、比美替尼、 mirdametinib等MEK抑制剂也正在研发中。不同的治疗方式下NF1-PN患者结局如何呢？本期将盘点3例NF1-PN患者的诊治经历，一探究竟。
PN压迫泌尿系统，患儿应用司美替尼后病灶及症状显著改善
■临床表现及既往诊疗经历
国内中国医科大学附属第一医院新近报道了一例PN压迫泌尿系统的NF1患儿[2]。这名3岁的男性患儿确诊NF1两年，因腹膜后肿物压迫，导致肾盂积水、输尿管扩张、神经源性膀胱等泌尿系统并发症，患儿排尿功能受到严重影响，同时还存在腹腔内积液、肠腔粪便积聚等，既往曾行腰骶管内占位清除术、输尿管支架置入术（左侧成功、右侧失败）、双肾盂穿刺造瘘术等多次手术治疗。
图1 患儿2021年9月腰骶椎MRI
（箭头示腰骶椎前方及两侧， 盆腔及膀胱周围多发团块状占位性病变）
■诊疗经过
该患儿就诊后，放射科、泌尿外科、胃肠肿瘤外科、神经外科、儿科、皮肤科等科室进行了多学科病例讨论与协作。在诊断方面，放射科首先从影像学表现明确了患者的诊断，给出定期复查的建议。在对症治疗方面，泌尿外科通过B超引导下双肾盂穿刺造瘘术等改善多种泌尿系统并发症，同时为保护肾功能，持续留置双侧肾造瘘管；神经外科行腰骶管内占位切除术治疗患儿L5-S3椎旁椎管内占位伴椎管扩张。胃肠肿瘤外科和皮肤科则为患儿提供了详细的随访监测方案。经多学科讨论后，临床医生一致认为由于患儿的病变广泛，目前外科手段无法从根本解决患儿问题，仅能对症及姑息治疗，建议患儿使用司美替尼靶向治疗。
为求进一步治疗，患儿使用司美替尼每日早上20mg、晚上10mg口服靶向治疗，治疗10个月后，患儿腹部膨隆明显缓解，腹部变软，右足及右小腿的结节消退。全腹核磁共振成像（MRI）提示局部病灶较基线有所缩小，边界变清。目前患儿一般状态较用药前好转，已能自主排尿，跛行略缓解；治疗期间出现甲沟炎、荨麻疹、腹泻、肌酸激酶同工酶升高等不良反应，但均可耐受。
■病例讨论
NF1可累及多系统，因此目前NF1的治疗提倡多学科联合诊疗，根据患者出现的主要症状确定诊疗科室，本病例的诊疗成功体现了多学科协作在NF1诊疗中的重要性。目前针对神经纤维瘤主要采取手术治疗及药物治疗，但本例患儿经影像学检查后发现多处占位性病变，外科手段无法从根本上解决问题，并且术后4个月复查时发现椎旁椎管及腹腔内多发病变，提示病变进展迅速、手术疗效有限。司美替尼靶向治疗有效改善了患者症状，且安全性良好，可作为此类病变广泛、瘤体位置特殊、手术疗效不佳的NF1相关PN患儿的治疗优选。
眼眶处PN严重影响视力功能，如何挽救？
美国最近报道了一例左眼眶弥漫浸润性PN病例的诊治经过[3]。眼眶PN可引起严重的并发症，包括疼痛、毁容、弱视、视力丧失和因压迫生命结构而危及生命的并发症；因其浸润性和高复发率，手术切除这些病变的效果往往有限。
■临床表现
该名诊断为NF1的4岁男性患儿在11个月大时首次出现新发性左上睑下垂，随后出现难治性左眼屈光参差性弱视，以及显著的左眼球突出和低眼压，何特（Hertel）眼球突出计测量显示相对突出4mm，最佳矫正视力为20/50；MRI显示左眼眶软组织增多，累及泪腺的内、外软组织有异常信号增强，与PN一致。眼球的突出影响了患儿进行弱视治疗的眼镜佩戴，导致弱视逐渐恶化。
■治疗经过
由于眼眶处的PN不适合手术切除，在诊断3年后患儿开始进行司美替尼药物治疗，剂量为20mg每日两次，开始治疗后不久，患儿的外观、肿瘤负担的临床和影像学表现显著改善，重复MRI显示肿块大小的间隔减小。治疗2年后，患儿的弱视眼最佳矫正视力提高到20/20，何特眼球突出计测量显示受影响眼睛的相对突出改善到2mm，让患儿得以继续佩戴眼镜，目前情况良好。
图2 A为患儿治疗前左眼球突出的表现，BCD分别为司美替尼治疗2个月、7个月、1年后的改善表现
治疗几个月中出现的不良反应仅有4级弥漫性痤疮样皮疹，根据美国食品药品监督管理局的给药指南，患儿司美替尼的剂量减少到每天30mg（早上20mg+晚上10mg），皮疹症状在减少用药剂量后消退。
■病例讨论
本例患者在使用司美替尼治疗后，外观得到改善，并且视力和何特眼球突出计测量值得到改善的首次报告，提示司美替尼在改善眼眶PN视力功能方面存在治疗潜力，且耐受性良好。
手术联合栓塞术，减少PN围手术期出血风险
针对PN进行手术治疗时，由于瘤体起源于神经，同时血供丰富，术中及术后出血风险增高。近期巴西报道了一例应用手术联合栓塞治疗改善PN成人患者症状及预后的病例[4]。
■临床表现
该例34 岁女性患者右侧腰臀部出现巨大PN（39.5×20×15.7 cm），影响外观和活动能力。进行高频超声扫描 （24 MHz） 和多普勒血流测定法对肿块进行扫描后，发现高回声实性肿块，边界不规则，伴有多个低回声结节，并渗透到大口径血管蒂，提示肿块血管化明显，进而完善腹部和骨盆处血管断层扫描观察动脉供应，观察到肿块及周围部位，包括肋间、腰椎、髂骨和臀部具有多处血管形成。
■治疗经过
考虑患者手术治疗出血风险较大，计划采用两阶段法：首先于右侧上腹下动脉、腰动脉和臀上动脉进行聚乙烯醇颗粒栓塞，栓塞后24小时切除瘤体。术中失血量适中，但术后第二天血红蛋白从14.2 g/dL下降到8 g/dL，需要输注2个浓缩红细胞单位。手术后两年，患者无症状，未出现复发，自尊心和生活质量获得明显改善。
图3 患儿治疗前（A）与手术治疗2年后（B、C）的表现
■病例讨论
本例患者瘤体的明显血管化、深层浸润、特有的毛细血管脆性可能造成致命的术中出血，这增加了PN手术切除的难度。从本例患者的诊治经过提示，术前栓塞有助于具有大量异常血管的PN的手术治疗，使用新技术结合多学科方法进行充分的术前规划，对于PN患者的功能修复和改善外观非常重要。
小 结
NF1-PN可累及多系统、多部位，有些部位的特殊性（如头颈部）以及病变分布广泛常常导致病变难以完全切除，此时可应用靶向治疗药物抑制瘤体生长、缩小肿瘤体积，从而降低PN带来的并发症风险。手术治疗也是目前常用的NF1-PN治疗手段，可联合多学科，借助血管造影和营养动脉栓塞等新技术优化NF1-PN手术方案，为患者带来更好的预后。
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参考文献：
[1] 朱以诚. Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J]. 罕见病研究, 2023,2(02):210-230.
[2] 许家宁，郭雅欣，王珊珊，等. 丛状神经纤维瘤压迫泌尿系的Ⅰ型神经纤维瘤病患儿[J]. 罕见病研究,2023,2(2):186-190.
[3] Dai YL, Choi CS, Wiltsie L, Callahan AB. Selumetinib in the Treatment of Orbital Plexiform Neurofibroma: A Case Report. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023 May-Jun 01;39(3):e75-e78.
[3]Veres K, Bene J, Hadzsiev K, Garami M, Pálla S, Happle R, Medvecz M, Szalai ZZ. Superimposed Mosaicism in the Form of Extremely Extended Segmental Plexiform Neurofibroma Caused by a Novel Pathogenic Variant in the NF1 Gene. Int J Mol Sci. 2023 Jul 29;24(15):12154.
[4] Tovo F R, Carnevale F C, Curi T Z, et al. Surgery combined with embolization in the treatment of plexiform neurofibroma: Case report and literature review[J]. JAAD Case Rep, 2020,6(5):462-464.
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