19世纪末，纽约外科医生威廉·科利做出了一个惊人发现：一位因颈部肿瘤而濒临死亡的病人，在感染严重的细菌性皮肤疾病后竟然康复了。受此启发，科利开始向病人注射已灭活的细菌混合物，试图复制这一现象来治疗癌症。他最终用这种方法治疗了超过一千名病人，并经常取得成功。
科利推断感染可以激活免疫系统来对抗癌症。这一观点在他生前备受争议，直到20世纪50年代才获得科学界的广泛认可。如今，这一理念正推动着新一代疗法的发展——“癌症疫苗”。这种疫苗旨在训练免疫系统识别并对抗肿瘤扩散。目前，从皮肤、卵巢到大脑和肺部癌症的相关临床试验正在进行中。在经历了半个世纪的挫折后，终于出现了令人振奋的成果。
癌症可以从身体的任何细胞开始。免疫系统通常会通过监测异常细胞来阻止其扩散。例如，白细胞通过识别肿瘤表面的非自身抗原（异体蛋白）来攻击肿瘤。自然杀伤细胞和巨噬细胞则通过识别癌细胞携带的陌生分子，或在抗体标记后摧毁癌细胞。
但如果癌细胞进化出逃避免疫系统的能力，它们就能生长、复制并扩散全身。不过，这种规避策略反而为肿瘤学家提供了新的药物靶点。2008年，当科学家们开始对肿瘤DNA测序时，发现癌细胞含有数百甚至数千个使其区别于健康邻近细胞的突变。其中一些DNA突变导致癌细胞产生异常蛋白——新抗原，这些新抗原能够触发免疫系统的警报。
因此，癌症疫苗的核心理念是将这些新抗原直接引入体内，训练免疫系统将携带这些新抗原的癌症识别为异物并清除。
比想象中更具挑战性
要制造这种疫苗，科学家需要先采集肿瘤样本，对其基因组测序，找出所有基因突变。然后分析这些信息，预测哪些新抗原可能引发最强的免疫反应。接着是制造疫苗，通过注入一种称为RNA的短暂遗传信息片段，触发免疫系统产生针对这些特定异常蛋白的抗体。这种RNA一旦注射，就会指导机体细胞制造新抗原。由此产生的免疫反应将针对原始肿瘤。
理论虽然可靠，但要在有效时间内制造这种个性化疫苗却是另一回事。伦敦癌症研究所（Institute of Cancer Research）临床科学家艾伦·梅尔切说：“几年前，我会说这在技术上根本不可能实现。”
如今，这项技术能在短短六周内完成——尽管成本很高。这主要归功于COVID-19大流行期间信使RNA疫苗（携带信使RNA分子）的快速发展。用于对抗COVID-19的疫苗使人体产生SARS-CoV-2的某种组成蛋白，免疫系统随后利用该蛋白产生抗体。癌症疫苗也将对肿瘤蛋白采取类似方式。
早期试验已显示出希望。美国制药公司莫德纳（Moderna）和默克（Merck）共同开发的黑色素瘤个性化信使RNA癌症疫苗mRNA-4157（V940），最近完成了对手术切除晚期肿瘤患者的二期试验。治疗三年后，癌症复发或死亡风险降低了近一半。这对二期试验而言是个积极信号，但疫苗的确切效果还需要等待后期试验结果。
研究人员认为，这种疫苗与其他免疫疗法联合使用可能效果最佳，因为免疫疗法能通过多种途径增强或调节免疫系统对癌症的反应。英国国家健康与护理研究所（National Institute for Health and Care Research）早期癌症研究专家萨拉·丹森解释说：“我们正在将多种癌症疫苗与免疫疗法结合使用，以增强免疫系统。”实际上，mRNA-4157（V940）就是与现有标准治疗一起使用的，其中包括另一种免疫疗法药物Keytruda（派姆单抗）。
2024年6月，莫德纳和默克宣布启动mRNA-4157（V940）的进一步研究，测试其对非小细胞肺癌、肾细胞癌（一种肾癌）、尿路上皮癌（一种泌尿道衬里癌）和皮肤鳞状细胞癌等多种肿瘤的效果。BioNtech和Genentech也在联合评估一系列癌症的个性化疫苗。数据显示，他们的疫苗autogene cevumeran可能降低手术后胰腺癌的复发风险。
最常见且目前无有效治疗方法的脑癌——胶质母细胞瘤，也成为研究目标。佛罗里达大学的研究人员在一项四人试验中发现，基于信使RNA的癌症疫苗已引发对肿瘤的强烈免疫反应。对脑肿瘤犬类的测试也显示希望：与未经治疗的犬类30-60天的预期存活期相比，接受治疗的犬类平均存活时间延长至139天。这些人类和犬类的数据表明，个性化疫苗能在“冷”肿瘤（免疫系统通常不会识别或攻击的肿瘤）中引发免疫反应。
研究人员希望癌症疫苗能减少对化疗或手术等侵入性治疗的依赖。丹森博士认为，未来甚至可能将治疗性癌症疫苗用于预防，以此为高危人群接种针对不同癌症常见新抗原的疫苗。2024年10月，牛津大学的科学家获得资金，开始研发一种预防性卵巢癌疫苗，旨在识别并攻击癌症的早期阶段。
但挑战依然存在。个性化癌症疫苗制作复杂且成本高昂。开发现成的癌症疫苗（如卵巢癌疫苗）可能是一个解决方案。另一个进展较快的例子是BioNtech针对非小细胞肺癌的信使RNA疫苗候选药物，该疫苗向免疫系统展示多种癌症中常见的肿瘤标志物。目前这项研究仍处于早期安全性试验阶段。
一些关键的科学问题仍待解答。波士顿达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）临床和转化主任埃拉德·沙龙指出，目前尚不清楚为什么免疫系统会忽视肿瘤产生的新抗原，却能对疫苗中的相同物质做出快速反应。制药公司还需要严格评估其新抗原筛选技术，确保选择最佳候选物。
高光时刻
一个多世纪后，科利的直觉得到了证实。但现代疫苗候选药物的真实效果仍有待验证。2009年的一项研究评估了该领域的进展，质疑当年是否会成为癌症疫苗元年。事实证明并非如此。然而，2025年可能会讲述一个不同的故事。
