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肺癌重磅研究回顾
作者 | 医学界报道组
2024年来到了尾声，过去一年，肺癌领域收获颇丰、捷报频传。12月27日下午14:30-18:00，由广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授精心筹备，一年一度肺癌年终大盘点如期而至。大会上，吴一龙教授分享了2024年肺癌大事件，干货满满、条理清晰。
回顾2023年的年度盘点，吴一龙教授提出了三类最值得记住的大事件：
1、围术期系列研究：ALINA、ADAURA、KEYNOTE 671、Neotorch、CheckMate-816三年生存率
2、联合治疗系列研究：FLAURA2、MARIPOSA
3、以病人为中心的临床研究
2024年，最值得记住的肺癌大事件又有哪些？下文揭晓。
NEJM、JAMA共发布五篇中国学者肺癌研究，学术硕果累累
2024年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）共发布了6篇肺癌领域临床研究，其中中国学者就占了3篇，包括程颖教授牵头的ADRIATIC研究、陆舜教授牵头的LAURA研究和吴一龙教授牵头的ALINA研究。而在JAMA和Lancet上，共发布了5篇肺癌领域临床研究，中国学者占据2篇，包括陆舜教授牵头的Neotorch研究和张力教授牵头的HARMONi-A研究。
在中国国家药品监督管理局（NMPA）新药获批中，主要集中在EGFR、ALK、ROS1、MET、KRAS等靶向治疗药物，表示着今年中国肺癌靶向治疗迎来了更丰富的临床用药选择。其中包含获批速度快于FDA的药物，如恩沙替尼等。
一、四大改变临床实践的研究
吴一龙教授提出，2024年四大肺癌研究为：
①填补临床诊疗空白的LAURA研究和ADRIATIC研究；
②做到“BEST”，实现肺癌慢病化的CROWN研究；
③做到“BETTER”，有望重塑肺癌治疗版图的HARMONi-2研究。
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LAURA：缔造III期不可切EGFR突变肺癌治疗新模式
LAURA研究是全球首个评估在不可切除III期EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）阳性NSCLC患者，接受同步或序贯CRT后使用奥希替尼巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、临床III期关键研究。LAURA研究结果先后在美国临床肿瘤学会（ASCO）大会、世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会和欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）亮相，以优越的数据改变了III期不可切EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。结果显示，奥希替尼组和安慰剂组经盲态独立中心评估（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS）分别为39.1个月 vs 5.6个月（P < 0.001），HR 为 0.16。
基于HR值和明显分开的PFS曲线，肺癌学者对该研究给予高度的评价——“immediately practice changing”。该研究的成功也带来一些思考。
思考一：多大比例患者“无缘享受”这种治疗模式？
吴一龙教授提出，该研究中部分患者在同步放化疗期间就出现了疾病进展，无法接受后续奥希替尼的巩固治疗。这部分患者有多少？如何为他们制定治疗选择？
思考二：奥希替尼用药持续时间是否需要调整？
LAURA研究中，奥希替尼用药时间为直到疾病进展，在III期不可切NSCLC追求治愈目标的理念下，是否可以缩短或调整用药时长？
除了LAURA研究，国内学者开展的POLESTAR研究，探索阿美替尼在该类人群中的疗效与安全性，并取得了显著性的PFS获益。
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ADRIATIC：建立不可切除局限期小细胞肺癌免疫治疗新模式
ADRIATIC研究是一项国际多中心、随机双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估同步放化疗后未出现疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者接受度伐利尤单抗联合或不联合tremelimumab巩固治疗的疗效和安全性，并采取了“大胆”地采取了双终点设计。度伐利尤单抗组的中位总生存（OS）较安慰剂组延长了近两年（55.9个月vs 33.4个月），死亡风险降低了27%（HR=0.73，P=0.01）；度伐利尤单抗组的中位PFS较安慰剂组延长7.4个月（16.6个月 vs 9.2个月；HR=0.76，P=0.02）。
思考一：多大比例的患者能接受免疫巩固治疗？
与LAURA研究相似，部分局限期SCLC患者在放化疗期间出现疾病进展，则无法接受免疫治疗。
思考二：打破30年来局限期SCLC治疗僵局，外科手术联合免疫治疗的探索有待揭晓
这是免疫治疗首次在局限期SCLC取得成功的III期临床研究，也是该类人群30年来的重大突破。在免疫治疗时代，可切除SCLC能否通过手术与免疫治疗相联合进行疗效提升？值得进一步探索。
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CROWN：中位PFS超过5年，晚期NSCLC步入慢病化时代
CROWN研究纳入了既往未接受过治疗的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者，以1∶1的比例随机接受洛拉替尼或克唑替尼治疗。2024 ASCO大会公布的结果更新显示，洛拉替尼组和克唑替尼组的中位PFS为未达到（NR）和9.1个月（HR=0.19；95% CI: 0.13~0.27），5年PFS率分别为60%和8%。洛拉替尼一线治疗的5年PFS率达到60%，成为晚期肺癌慢病化的典范。吴一龙教授提到，“一个药就能让晚期肺癌病人活过五年，代表着肺癌成为慢性病已经是个事实。”
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HARMONi-2：或将颠覆以PD-1单抗为基础的肺癌治疗格局，掀起硝烟弥漫的“王座争霸战”
HARMONi-2研究是一项前瞻性、随机双盲、阳性药平行对照、全国多中心的关键性Ⅲ期临床研究，纳入初治PD-L1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者接受PD-1/VEGF双抗依沃西单抗或帕博利珠单抗治疗。依沃西单抗和帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的中位PFS分别为11.14个月vs. 5.82个月（HR=0.51，P＜0.0001）。
吴一龙教授表示，“HARMONi-2中，对照组采用的是目前免疫治疗方案中的基石——帕博利珠单抗，但是PD-L1表达1%-49%人群的对照组未使用现有的免疫+化疗方案。不过目前已经有针对PD-L1高表达（≥50%）的全球III期研究正在开展，一旦得到阳性结果，将会改变目前以PD-1单抗为基础的NSCLC治疗基础，重塑未来肺癌治疗格局。”
“王座争霸战”不止HARMONi-2，目前战场硝烟弥漫，还有多种双抗等新药在进行与PD-1单抗的头对头研究，期待这些研究数据的公布。
二、值得关注的研究
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HER2：小分子TKI初露锋芒，有望打破ADC“一枝独秀”局面
目前抗体药物偶联物（ADC）药物已经在中国获批上市用于HER2阳性晚期NSCLC患者，除了ADC，一些TKI类药物也在HER2阳性NSCLC中取得了令人满意的初步研究成果。1a/1b期研究结果显示，Zongertinib治疗HER2突变晚期NSCLC的客观缓解率（ORR）达到71%，6个月PFS率为69%，药物安全性良好。该研究结果打破ADC在HER2阳性肺癌中“一枝独秀”的局面。另外，也期待TKI在HER2过表达中能有进一步的探索。
2
cMET扩增：打造EGFR-TKI耐药的精准治疗模式；往一线迈进
MET扩增是EGFR靶向治疗耐药的常见机制之一，因此MET-TKI联合EGFR-TKI在EGFR靶向治疗耐药患者的治疗探索成为研究热点。INSIGHT2研究显示，tepotinib联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药合并MET扩增的晚期NSCLC患者，ORR达到50%，中位PFS达到5.6个月，中位OS达到17.8个月。
作为下一步，SAFFRON和SACHI两项III期研究的公布（分别在2026年和2025年），有望为EGFR-TKI治疗耐药的患者带来确切的精准治疗选择。
另外，EGFR突变合并MET异常的一线治疗也正在进行探索中，FLOWERS II期研究结果显示，奥希替尼联合赛沃替尼治疗的确认ORR为90.5%，中位PFS为19.6个月。因此，SANOVO III期研究结果值得期待。此外，双抗类药物的进展同样值得关注。
在MET原发性扩增方面，伯瑞替尼的适应证申请已经获得NMPA授予优先审评，有望在2025年获批。总之，MET靶向治疗在2025年即将迎来一波新的热潮，形成“神仙打架”的壮观一幕。
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NSCLC围术期之争
在去年的基础上，2024年新增了BR.31研究结果。然而，该大样本研究结果以失败告终，令人惋惜。结合现有的研究结果来看，辅助免疫治疗似乎不如新辅助或围术期免疫治疗。
今年WCLC大会公布了CheckMate-816和CheckMate-77T的个人病例数据（IPD）分析，结果显示，在病理完全缓解（pCR）患者中，围术期免疫治疗的无事件生存期（EFS）优于单纯的新辅助免疫+化疗（HR 0.61）。然而，两者研究的随访时间明显不同，可能对结果有影响，还需要等待进一步的随访数据更新来进行对比。不过，这也提示我们，似乎并非所有患者都需要进行辅助治疗，未来需要对辅助治疗获益患者进行筛选。
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少见靶点新突破：KRAS、ROS1新药云集
在KRAS方面，氟泽雷塞于2024年8月在中国获批用于KRAS G12C突变晚期NSCLC的二线治疗。II期临床研究结果显示，ORR为49.1%，中位PFS为9.7个月。11月，格索雷塞也在中国获批，该药研究结果显示，ORR为52%，中位PFS为9.1个月。
纵观KRAS靶向药研发史，各个药物的ORR总体相似，因此如何提升KRAS突变人群的疗效，光从单药治疗探索似乎难以突破。未来，KRAS抑制剂的联合才是新趋势，目前在探索的联合方向包括免疫、化疗、EGFR单抗等。
在ROS1方面，瑞普替尼在临床研究中用于TKI初治人群的ORR达到79%，中位PFS达到35.7个月，颅内ORR为89%。此外，他雷替尼用于TKI初治人群的ORR高达91%，中位PFS达到45.6个月，颅内ORR为88%。
三、突破性概念
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重新定义III期NSCLC
III期NSCLC处于“可切除”和“不可切除”之间，如何尽可能让患者获得手术根治，从而改善长期预后，是研究学者的目标。吴一龙教授牵头开展的TRAILBLAZER研究（“开拓者”研究）结果今年在《Cancer Cell》杂志上发表。该研究探索了免疫诱导治疗在III期不可切除NSCLC患者中的疗效和安全性，结果显示，III期不可切除NSCLC患者接受免疫治疗为基础的诱导治疗方案后，其中25%患者转化为可手术。这些患者接受手术治疗后可能达到根治，显示出优于放化疗后免疫巩固治疗模式的优势。
该研究为III期不可切除NSCLC提供了新的治疗模式，有望打破“放化疗+免疫巩固治疗”的现有治疗概念。
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适应性治疗
英文称为“adaptive treatment”。今年3月的“第21届中国肺癌高峰论坛”以“适应性治疗”为核心议题进行了深入的讨论，并发布了《非小细胞肺癌适应性治疗中国专家共识》。紧随着，美国食品药品监督管理局（FDA）也提出根据微小残留病灶（MRD）结果来为患者进行升阶或降阶治疗。
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药物假期
“适应性治疗”的典型例子，体现在“药物假期”的实践。
四、新的治疗手段
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ADC
目前，ADC在肺癌领域的探索可谓百花齐放，涉及HER2、TROP2、CEACAM5、HER3、MET等靶点，研究方向从后线在往一线进行探索。另外，ADC联合化疗、免疫治疗的疗效与安全性问题也是关注热点。
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双抗类药物
中国双抗类药物的研发无疑走在全世界的前端，靶点包括PD-L1xTGF-β、PD-1xCTLA-4、PD-1xTIGIT等。结合双抗类药物的现有数据，在肺癌领域的探索似乎有着比ADC更好的前景，也有望让肺癌治疗格局进行“洗牌”。
肺癌诊疗格局总览和发展趋势
吴一龙教授用几张图总结了NSCLC的治疗策略，以及国内外驱动基因阳性NSCLC治疗模式。
最后，再来揭晓哪些是2024年最值得记住的肺癌大事件。
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责任编辑：Sheep
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