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本研究通过构建GYMS系统，为肺腺癌脑转移瘤患者的预后评估和免疫治疗反应性预测提供了新的分子工具，开辟了个性化治疗的新途径。
脑转移瘤作为最常见的恶性脑肿瘤，其发病率远超原发性恶性脑肿瘤，高达十倍之多。在各类癌症中，肺腺癌中脑转移的情况最为普遍。遗憾的是，脑转移患者通常面临极高的死亡风险，预后状况普遍较差。肿瘤免疫微环境在不同个体间表现出显著的异质性。因此，对每位脑转移患者的免疫微环境进行精确表征，以便制定个性化的治疗方案显得尤为关键，迫切需要通过生物标志物引导的新治疗策略，提升脑转移患者的总体生存率。一项研究通过RNA测序技术，开发出一种生物标志物，旨在预测患者的预后情况，并详细描述脑转移瘤及原发性肺腺癌的免疫微环境[1]。研究结果表明，绿黄模块评分（GYMS）能够作为肺腺癌脑转移患者预后和免疫状态的可靠生物标志物，有助于增强对肺腺癌脑转移免疫微环境的理解。现攫取重要内容如下，以飨读者。
研究设计
本研究纳入了从2017年至2021年间在中南大学湘雅医院诊断并入组的70例晚期肺腺癌脑转移患者中收集手术切除的脑转移样本和临床数据，并使用RNA测序技术对存档的福尔马林固定石蜡包埋样本进行转录谱分析，利用加权相关网络分析(WGCNA)和基因集变异分析（GSVA）分析开发GYMS以预测脑转移和原发性肺腺癌的预后和免疫特征。
图1. 本研究的研究流程
研究结果
■GYMS与预后的关系
研究中一个关键的发现是高GYMS评分与改善的总生存期相关。通过对比高GYMS组与低GYMS组的生存曲线，可发现高GYMS组的患者具有显著更长的中位生存期，这一结果在湘雅队列中得到了统计学上的显著性验证（p = 0.025）。此外，该结果在三星医疗中心（SMC）的免疫治疗队列和TCGA-LUAD队列中也得到了一致的验证，显示了GYMS评分对预后预测的稳健性。
■GYMS与免疫微环境的关系
本研究通过应用多种算法，包括TIMER2.0工具集中的CIBERSORT、MCP-COUNTER等，量化了肿瘤样本中免疫细胞的浸润水平。结果显示，高GYMS组在多种免疫细胞类型上的浸润水平显著高于低GYMS组，包括CD8+ T细胞、自然杀伤(NK)细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)等，这表明高GYMS评分与增强的免疫监视功能相关。
同时，研究结果显示，高GYMS组显示出MHC分子、共刺激分子和趋化因子等免疫调节分子的表达增加，这可能与增强的抗原呈递能力和免疫细胞的招募有关。这些发现通过GSEA分析得到了进一步的验证，揭示了高GYMS评分与免疫相关生物过程和途径的正相关性。
■GYMS与免疫治疗反应性
TIDE（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion）评分可用于评估肿瘤免疫逃逸潜力。研究结果显示，GYMS与TIDE评分呈负相关，表明高GYMS评分与肿瘤免疫逃逸潜力降低相关。这一发现对于预测患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应性具有重要意义。同时，研究还发现高GYMS组具有更高的T细胞炎症评分，这是另一个预测免疫检查点抑制剂治疗反应的潜在生物标志物。这一结果进一步支持了GYMS评分在预测免疫治疗反应性中的潜在应用价值。
图2. GYMS对免疫治疗反应性的预测 A：GYMS与T细胞炎症评分的相关性 B：与TIDE评分的相关性 C：不同GYMS组之间响应者比例的比较 D:TIDE评分的比较 E:对PD-1和CTLA-4抑制剂治疗反应的比较
■GYMS在独立队列中的验证
研究结果显示，在来自不同来源的独立队列中验证了GYMS评分的预测能力，包括NSCLC脑转移瘤队列和泛癌脑转移瘤队列。这些验证结果一致显示高GYMS评分与增强的免疫细胞浸润和改善的免疫治疗反应性相关，进一步证实了GYMS评分的普适性和稳健性。
■GYMS相关风险签名的开发与验证
本研究基于高GYMS和低GYMS之间的差异表达基因，开发了一个包含4个基因（MAB21L1、C14orf132、IL12RB1和CCR2）的风险签名。该风险签名在湘雅队列中显示出强大的预后预测能力，并通过多变量Cox回归分析证实为独立的预后因素。此外，该风险签名在SMC免疫治疗队列和TCGA-LUAD队列中的验证结果一致，进一步证实了其作为预后指标的可靠性。
研究设计
本研究通过RNA测序技术构建的GYMS不仅为预测肺腺癌脑转移患者的预后提供了一个强有力的新工具，而且揭示了与免疫微环境密切相关的分子机制。GYMS评分高的患者在多种免疫细胞浸润、免疫调节分子表达以及免疫相关途径激活方面表现出更明显的炎症特征，这可能使这一群体对免疫检查点抑制剂治疗有更好的反应。这一发现不仅加深了对脑转移瘤免疫微环境异质性的理解，也为未来的精准医疗提供了新的方向。展望未来，GYMS有望在临床上指导个体化治疗策略，优化免疫治疗的疗效，并可能扩展到其他肿瘤类型的研究中，以探索其在更广泛癌症治疗中的应用潜力。此外，需更进一步探索新的生物标志物，为更多患者带来获益。
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参考文献：
[1]Xiao G, Tanzhu G, Gao X, et al. An immune scoring system predicts prognosis and immune characteristics in lung adenocarcinoma brain metastases by RNA sequencing. Acta Neuropathol Commun. 2024 Nov 26;12(1):181.
审批编号：CN-149943 有效期至：2025-03-13
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