张旭教授：突破传统治疗困境，双靶点生物制剂开启MG精准靶向新篇章

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泰它西普被纳入优先审评，MG治疗迈入精准化新时代。

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由神经肌肉接头处的特异性自身抗体引起的自身免疫性疾病，临床表现为波动性眼肌或全身肌无力，呈“晨轻暮重”[1]。MG的传统免疫治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白等，虽然这些药物对大多数患者有效，但所带来的不良反应或并发症仍为MG治疗中的难题。

近年来，随着多种新型靶向生物制剂的涌现，MG的治疗进入了靶向治疗时代，为患者和临床医生提供了更多的治疗选择。在这一背景下，“医学界”特邀温州医科大学附属第一医院张旭教授，就MG临床未来的治疗方向与趋势进行深度探讨，以求为MG治疗提供更多新思路和新方法。

MG传统治疗还存在不足，何时是生物制剂的最佳出击点？

MG作为一种症状严重，疾病活动性高及预后较差的自身免疫性疾病，在药物选择及临床诊疗的过程中给临床医生提出了许多挑战。张旭教授介绍道，既往MG治疗主要依赖于胆碱酯酶抑制剂对症治疗以及糖皮质激素的免疫抑制作用。然而，尽管这些治疗手段对部分患者有效，但仍有患者未能获得完全缓解，甚至对治疗无响应，从而发展成难治性MG[2]。

不仅如此，传统广谱免疫抑制剂的长期使用还可能会增加患者感染的风险，特别是在为了增强对MG的控制而加大剂量时，全身感染的风险也随之增加。此外，在当前医保形势下，传统的免疫抑制剂由于缺乏明确的临床适应证，患者无法享受到医保报销，进一步加重了患者的经济负担。因此，寻找更有效、更精准、更安全的治疗手段成为MG治疗领域的一个重要研究方向。

为克服传统免疫抑制剂的局限性及副作用，在过去十年，靶向生物制剂的开发为MG治疗带来了新的选择，有望阻止病情的进一步发展，并帮助患者更快地实现治疗目标。在讨论启动靶向生物制剂治疗MG患者的最佳时机时，张旭教授谈到，目前关于最佳治疗时机的临床试验证据尚不充分，现有的药物临床试验主要集中在实现临床缓解上，因此，靶向生物制剂的最佳启动治疗时机仍有待商榷。目前在临床实践中，通常认为在急性期治疗稳定后序贯使用生物靶向制剂是较为合理的选择，可以帮助病情趋向于更加平稳的状态。

张旭教授进一步指出，许多患者担心急性期序贯靶向生物制剂使用可能会增加感染风险，但其实靶向生物制剂主要针对特定的分子靶点，作用机制专一，因此对于整体感染风险的影响相对较小。

泰它西普被纳入优先审评，生物制剂实现神经免疫领域新突破

由于B细胞与MG致病性抗体的产生关系密切，靶向B细胞功能以减少致病性自身抗体的产生，或可成为实现疾病改善的有效策略。目前，B细胞靶向治疗已经在MG治疗中显示出了较好的潜力。如双靶点生物制剂泰它西普，可同时抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）过度表达，从而阻止B细胞异常分化和成熟，减少MG相关自身抗体的产生，发挥治疗作用。2024年11月初，泰它西普治疗成人全身型MG被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。

图1 双靶生物制剂泰它西普直击MG发病源头

张旭教授表示，此次泰它西普被纳入优先评审，首先体现了国家对MG治疗的迫切需求，同时也反映了患者对生物靶向制剂治疗的实际需求。其次，这也印证了泰它西普在治疗全身型MG的Ⅱ期临床试验中的显著优势。

泰它西普Ⅱ期临床研究显示，自第4周起，泰它西普160mg以及240mg两组患者重症肌无力定量评分（QMG）与MG临床绝对评分即开始下降，并持续至第24周。表明泰它西普不仅起效迅速，还能显著缓解MG患者症状且副作用极小，证实了其在治疗MG中的价值。第24周时，泰它西普160 mg组和240 mg组重症肌无力定量评分表（QMG）评分较基线分别平均降低7.7分和9.6分；且QMG评分为自第4周起便表现出明显降低，并持续至第24周（图2）。第24周时，泰它西普160 mg组和240 mg组重症肌无力临床绝对评分较基线分别平均降低13.8分和14.1分；并且也表现为评分从第4周至第24周的持续降低。安全性结果方面，泰它西普160 mg组和240 mg组中均未发生导致停药/退出/受试者死亡的不良事件/不良反应，且无严重不良反应发生。

图2 泰它西普治疗24周QMG评分较基线的变化

对于生物制剂在神经免疫领域中的应用前景，张旭教授表达了自己的期待。自细胞和动物实验阶段起，生物制剂历经三十年的磨砺，现已在临床上得到广泛应用，展现出了迅猛的发展势头，主要是得益于其独特的作用机制。第一，高效性。在大剂量使用后，生物制剂能够促使整个免疫系统实现再生或重建。第二，靶向性。生物制剂主要干预的是特定的治疗靶点，对其他免疫途径的影响较小。第三，安全性。众所周知，IgG在临床上的使用历史悠久，大剂量lgG比如免疫球蛋白在临床应用中副作用极小。而生物制剂实际上是一种特殊的免疫球蛋白（IgG），其独特之处在于Fab段，这一部分能够特异性地识别并结合目标靶点。最关键的是，生物制剂的靶向性避免了传统免疫抑制剂的广谱作用，从而减少了与之相关的感染性副作用。此外，生物制剂与传统免疫抑制剂在代谢方面存在差异，对肾脏和肝脏的影响也相对较小，这进一步突显了生物制剂在安全性方面的优势。

小结

目前，传统免疫治疗方案（激素+免疫制剂）仍然是MG的经典治疗方案，但其在疗效与安全性方面仍存在不足。随着发病机制研究的深入，MG的免疫靶向治疗取得了长足进步。泰它西普作为一种新型双靶点生物制剂，可同时靶向BLyS和APRIL，在治疗全身型MG的Ⅱ期临床研究中已显示出显著的疗效和良好的安全性。此次泰它西普治疗成人全身型MG被CDE纳入优先审评，表明新型生物制剂靶向治疗在神经免疫疾病领域展现出较好前景，也预示着未来神经免疫治疗将迈向更为精准化的纪元。

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