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全球首个且目前唯一的GLP-1RA类口服制剂司美格鲁肽片即将登陆中国，以其强效降糖及多重获益，为T2DM患者带来全新的血糖和代谢管理选择。
在全球范围内，2型糖尿病（T2DM）已经成为一项严重的公共卫生挑战，影响着数百万患者的身体健康和生活质量。目前，糖尿病患者除通过生活方式干预外，口服降糖药亦是控制血糖的有效手段。然而，既往研究数据显示，我国接受口服降糖药治疗的T2DM患者中，有高达60%的患者并没有达到糖化血红蛋白（HbA1c）<7%的目标[1]。
T2DM患者常合并代谢综合征的一个或多个组分，如高血压、血脂异常、肥胖等，使T2DM并发症的发生风险、进展速度及危害显著增加[2]。而现有的口服降糖药很难在优效控糖的同时，改善血压、血脂、体重等多重代谢因素。
全球首个且目前唯一的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）口服制剂——司美格鲁肽片在中国获得上市批准，为T2DM患者带来了口服降糖药物新选择。本次，“医学界”特邀复旦大学附属华山医院李益明教授和同济大学附属第十人民医院陈海冰教授就糖尿病管理及司美格鲁肽片的相关内容进行分享，为广大同仁带来前沿的医学资讯。
舒缓代谢波澜：糖尿病管理的多维度挑战
陈海冰教授指出，对于糖尿病患者的治疗和管理，除了日常饮食、体重控制以及增加体育锻炼等基础措施，降糖药物是至关重要的手段。从最早的二甲双胍、胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物，再到近年来的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4i）和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i），这些药物的问世解决了许多降糖管理方面的难题。然而，临床实践中仍然存在一些亟待填补的空缺。
在临床工作中，我们观察到许多糖尿病患者未能实现理想的疾病控制效果。大规模流行病学数据显示，T2DM患者HbA1c达标率仅为50%[3]，而多重生理指标的综合控制情况更是不容乐观，血压、血糖、血脂等多个指标同时达标的T2DM患者比例不足10%。在这一现状下，我们迫切需要采取更多措施。
除了血糖控制，我们还需要关注患者合并症的发生和发展情况，降低微血管和大血管病变的发生风险。因此，在降糖过程中，理想策略是在有效降糖的同时兼顾大血管和微血管事件的防治。陈海冰教授表示，基于目前的临床现状，我们需要一种药物，不仅能够实现安全降糖，还能够有效管理心脑血管事件，降低死亡风险，同时又不增加患者的药物使用负担。总之，面对糖尿病患者的复杂治疗需求，我们需要持续不断地寻求更有效的治疗策略，以期在综合管理中取得更好的效果。
峰回路转：SNAC助力司美格鲁肽片问世
GLP-1RA不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖的风险小，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等多重作用，部分GLP-1RA还能改善患者心血管结局[4]。目前，胰高糖素样肽-1（GLP-1）成为控糖药物研发的热门靶点，由此衍生的GLP-1RA类药物在T2DM患者实现代谢综合管理方面具有重要意义[5]。
李益明教授解释，既往临床使用的GLP-1RA类药物都是通过注射途径给药，口服给药对于肽类药物而言一直是充满挑战的难题，因为多肽类药物在口服给药途径中必须克服多个复杂障碍，包括抵抗消化酶、进入各个器官和组织，再作用于相应的受体，这其中的众多因素常常会阻碍其准确到达作用靶标[6]。
在这其中，大分子量多肽容易在胃部、胰腺等处受到蛋白酶的降解。而药物在胃肠道的吸收过程也会受到限制，因为药物在经过胃肠道黏膜层时会被捕获，同时还要克服胃肠道屏障和酶屏障，以及细胞间和跨膜转运过程中的分子屏障[6]。此外，口服药存在首过效应，即药物经胃肠道吸收后，在通过肠黏膜及肝脏时，可被代谢灭活而使进入体循环的药物显著减少，导致药效降低。
在重重阻碍之下，司美格鲁肽片作为全球首个且目前唯一口服GLP-1RA类药物，成功突破了口服给药障碍，为降糖药物领域开创了新的可能性。李益明教授阐释，司美格鲁肽片之所以能够实现口服给药并在消化道内被有效吸收，这一成就源自一种名为N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠（SNAC）的小分子渗透促进剂，这种促渗透剂的存在如同在消化道为司美格鲁肽创造了吸收的“绿色通道”，同时又为其加装了抵御胃蛋白酶降解的“坚固护盾”。
通过SNAC的协助，司美格鲁肽片既能实现药物分子不受胃蛋白酶降解，又能通过胃肠道吸收入血，发挥不亚于注射剂型的降糖作用。这一突破性技术的成功应用，既为糖尿病治疗领域带来了新可能，也为生物制剂口服给药的研发提供了新启示。
循证之光：司美格鲁肽片单药治疗HbA1c达标率最高达92.3%
在药物治疗领域，循证证据是我们判断药物疗效和安全性的重要基石。司美格鲁肽片作为引人瞩目的创新制剂，也得到了循证证据的坚实支撑。在司美格鲁肽片的全球3期临床试验PIONEER系列研究[7-13]中，对比了司美格鲁肽片与活性对照药物及安慰剂在T2DM患者治疗中的疗效和安全性，研究结果提示司美格鲁肽片可持续改善血糖，降糖效果优于安慰剂和活性对照药物。
李益明教授对PIONEER 11研究[14]进行了解读，这项研究聚焦于既往未使用过降糖药、以中国人群为主的T2DM患者，比较司美格鲁肽片单药治疗与安慰剂的有效性和安全性。PIONEER 11研究患者的基线特征为：男性比例占55.4%～68.5%、基线平均年龄为51～54岁、平均糖尿病病程1.7～2.7年、平均体重76.6～81.1 kg、平均HbA1c约8.0%。
通过PIONEER 11研究，我们观察到患者血糖水平明显下降，司美格鲁肽片单药治疗后HbA1c达标率最高达92.3%，这样的效果在以往的口服降糖药中很难达到，且司美格鲁肽片在有效降糖的同时低血糖发生风险小，治疗安全可控。
此外，与安慰剂相比，司美格鲁肽片单药治疗不仅能够有效降糖，对于患者体重管理也具有显著影响。PIONEER 11研究结果显示，在第26周时，司美格鲁肽片7mg、14mg剂量组体重均显著降低。李益明教授特别提到，糖尿病的有效管理很大程度上依赖于肥胖、超重患者的体重减轻，改善T2DM患者胰岛素抵抗，进而助力血糖水平恢复正常。司美格鲁肽片在刺激胰岛素分泌的同时，还能增加胰岛β细胞的数量和活力，有助于实现T2DM的管理。同时，作为口服制剂，司美格鲁肽片使用便捷，有助于提高治疗依从性，为患者提供了更优的选择。
小结
司美格鲁肽片的问世标志着GLP-1RA类药物在治疗T2DM方面迈出了重要一步。其不仅在降糖方面表现出色，还可为血压、血脂、体重等多个代谢因素带来积极影响，这种多维度的治疗效果为糖尿病患者提供了更为全面的健康管理选择。同时，突破性的创新技术令GLP-1RA口服给药成为现实，为患者带来极大便利。作为全球首个口服GLP-1RA类药物，司美格鲁肽片有望拓展糖尿病治疗的一线选择。
参考文献：
[1]Gao L, et al. J Diabetes. 2020.
[2]中华糖尿病杂志, 2021:13(4) ;315-409.
[3]JAMA, 2021, 326(24):2498-2506.
[4]中华内科杂志,2020,59 (11): 836-846.
[5]Diabetes Therapy, 2019, 10(1): 5-19.
[6]Drucker DJ. Nat RevDrug Discov. 2020 Apr;19(4):277-289.
[7]Aroda VR, et al. Diabetes Care 2019;42:1724–32
[8]Rodbard HW et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2272–2281
[9]Rosenstock J, et al. JAMA 2019;321:1466–80
[10]Pratley R, et al. Lancet 2019;394:39–50
[11]Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–27
[12]Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:528–39
[13]Zinman B et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2262–2271.
[14]Weiqing W, et al. 2022 IDF.
专家简历
李益明 教授
复旦大学附属华山医院内分泌科主任，主任医师、教授，博士生导师
中华医学会糖尿病学分会常委
糖尿病与相关内分泌病学组 组长
糖尿病神经并发症学组副组长
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主委
上海市康复协会糖尿病分会主任委员
上海市医学会内分泌分会副主任委员
上海市中医药学会糖尿病分会副主任委员
上海市中西医结合学会内分泌代谢病专业委员会副主任委员
《JCEM》、《中国糖尿病杂志》和《中华糖尿病杂志》编委、
《实用内科学》副主编、《harrisen内分泌学》共同主译
主要的研究方向为神经内分泌疾病诊治、糖尿病神经病变和肥胖胰岛素抵抗。承担各各类课题19项，发表SCI论文120余篇
专家简历
陈海冰 教授
同济大学附属第十人民医院内分泌代谢科主任 主任医师 博士生导师
亚太痛风联盟常委
中华医学会内分泌学分会高尿酸学组委员
上海医学会内分泌学专委会 副主任委员 及高尿酸血症学组 组长
中华风湿病学会海协会痛风学组常务委员
主要从事痛风/高尿酸血症、糖尿病及其慢性并发症的诊治与研究
主持国家重点研发计划子课题1项，国家自然科学基金面上项目5项、欧洲糖尿病基金会资助项目1项
共获得省部级科技进步奖3项
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